El tratamiento profiláctico con concentrados de factor es ahora estándar en el tratamiento de pacientes con hemofilia A grave. Los concentrados convencionales de factor VIII y factor IX tienen una semivida relativamente corta y, en consecuencia, a menudo deben aplicarse por vía intravenosa. Desde hace algunos meses, tanto los productos de factor VIII como los de factor IX con vidas medias prolongadas están aprobados en Suiza. Varias opciones terapéuticas alternativas para el tratamiento de la hemofilia podrían alcanzar la madurez del mercado en los próximos años.
Aunque en principio todos los trastornos congénitos de la coagulación que provocan una mayor tendencia a sangrar pueden englobarse bajo el término “hemofilia”, en un sentido más estricto describe dos trastornos definidos de la coagulación sanguínea: Por un lado, la deficiencia del factor VIII de la coagulación sanguínea (hemofilia A) y, por otro lado, la deficiencia del factor IX de coagulación de la sangre (hemofilia B). Ambos trastornos se heredan de forma recesiva ligada al cromosoma X. Además de la hemofilia hereditaria, también existen las formas adquiridas muy poco frecuentes (hemofilia autoinmune), de las que no se hablará aquí.
En las hemofilias hereditarias, la actividad residual del factor VIII o IX se correlaciona relativamente bien con la presentación clínica. Esto permite clasificar la hemofilia A y B en función de la actividad residual del factor VIII y IX respectivamente (tab. 1).
Tratamiento de la hemofilia
La invención del tratamiento de sustitución intravenoso con concentrados de factor a partir de plasma humano hace más de 50 años ha reducido significativamente la mortalidad y morbilidad de la hemofilia al reducir los episodios de hemorragia. Sin embargo, esta historia de éxito se vio gravemente empañada por la transmisión de enfermedades víricas como el VIH y la hepatitis C en los años setenta y ochenta. Sin embargo, gracias a la aplicación de mejores métodos de cribado y de inactivación del virus, así como al desarrollo de preparados de factor recombinante, la seguridad de los preparados ha mejorado masivamente, de modo que desde 1990 no se han registrado más transmisiones del virus. El principal riesgo del tratamiento con concentrados de factor en la actualidad es la aparición de inhibidores, que se observan en aproximadamente el 20-30% de los pacientes con hemofilia A grave (algo menos frecuente en la hemofilia B). Como su nombre indica, estos inhibidores inhiben los factores de coagulación suministrados y hacen que el tratamiento de sustitución sea ineficaz. En muchos casos, sin embargo, es posible deshacerse de los inhibidores mediante complejas terapias de inmunotolerancia.
En pacientes con hemofilia grave, la llamada “profilaxis” es la norma. Los concentrados de factor se administran (normalmente) por vía intravenosa dos o tres veces por semana, de forma que se evitan en gran medida las hemorragias espontáneas (articulares) al aumentar las concentraciones plasmáticas del factor de coagulación en cuestión. La frecuencia de inyección depende en última instancia de la semivida del factor de coagulación en cuestión (factor VIII aprox. 12 h, factor IX aprox. 18 h) [1].
Las inyecciones intravenosas relativamente frecuentes son experimentadas por muchos pacientes como tediosas, y al final no se consigue una normalización continua del sistema de coagulación.
Nuevos preparados de factor
Existe cierto potencial de mejora en el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento para la hemofilia: mayor vida media (por tanto, menos inyecciones y mejor protección), formas alternativas de administración (oral o subcutánea en lugar de intravenosa), menor inmunogenicidad (menor formación de cuerpos inhibidores) y, en principio, mayor eficacia.
Sin duda, las más avanzadas son las técnicas para prolongar la vida media. Básicamente, los factores de coagulación recombinantes se modifican de tal forma que se degradan menos rápidamente. Varios preparados de “acción prolongada” de este tipo han recibido la autorización de comercialización en Suiza en los últimos meses. Los enfoques utilizados son, por un lado, la modificación química de los factores (acoplamiento a polietilenglicoles (PEGilación)), la fusión con otras proteínas (región Fc de la inmunoglobulina G, albúmina recombinante) o la modificación dirigida de la secuencia de la proteína. En aras de la exhaustividad, cabe mencionar aquí que en los últimos años también han salido al mercado algunos preparados de factor VIII clásico recombinante, que suelen tener vidas medias más largas que sus predecesores gracias a procesos de fabricación optimizados (por ejemplo, glicolización optimizada). Sin embargo, estos preparados no se consideran “de vida media prolongada” en sentido estricto.
A continuación, se presentarán brevemente los métodos utilizados para lograr una semivida prolongada.
PEGilación: En esta técnica, se unen de una a varias moléculas de PEG de 20-60 kDa a una molécula de factor VIII o IX. Los distintos fabricantes utilizan conceptos diferentes. Es esencial que las moléculas de PEG se unan a la molécula de factor de tal forma que no se altere su efecto hemostaseológico.
Debido al recubrimiento con moléculas de PEG, las moléculas de factor son menos accesibles a las proteasas; además, la PEGilación provoca un aumento de tamaño así como una mejora de la solubilidad en agua. Todo ello conduce a una semivida prolongada de los factores PEGilados [2].
Tecnología de proteínas de fusión: Al fusionar una proteína de coagulación con otra proteína que tiene de forma natural una semivida significativamente más larga en el torrente sanguíneo, se puede aumentar en última instancia la semivida de la propia proteína de coagulación.
Concretamente, para la fusión se utiliza la región Fc de la inmunoglobulina G (IgG-Fc) o la albúmina recombinante. Tanto la IgG-Fc como la albúmina tienen vidas medias muy largas porque están protegidas de la degradación lisosomal por una especie de mecanismo de reciclaje [3].
Modificación de la secuencia específica del lugar: En esta técnica, la molécula de factor VIII se modifica para que tenga una afinidad de unión significativamente mayor con su molécula portadora de factor von Willebrand. Con unas 15 horas, el factor von Willebrand tiene una semivida ligeramente más larga que el factor VIII. Debido a la fuerte unión de la molécula del factor VIII a la molécula del factor von Willebrand, la semivida del factor VIII se aproxima a la del factor von Willebrand [4].
Prolongación de la semivida de los productos del FVIII: La vida media del factor VIII está limitada en última instancia por el factor von Willebrand [5]. Esto se debe a que el factor von Willebrand, como proteína portadora, protege al factor VIII de la degradación proteolítica. Por lo tanto, todas las medidas descritas anteriormente permiten como máximo prolongar la semivida del factor VIII (unas 12 h) unas 1,5 veces. Aunque esto no es mucho, ya supone un progreso medible desde el punto de vista clínico. Por ejemplo, si un paciente necesita tres inyecciones semanales con un producto convencional, podría alcanzar los mismos niveles de valle con sólo dos inyecciones semanales con un producto de media vida prolongada. Por otro lado, si el mismo paciente mantuviera su frecuencia de inyección de tres veces por semana con el nuevo producto, podría alcanzar niveles de valle significativamente superiores. Esto tendría sentido, por ejemplo, si hubiera seguido teniendo hemorragias intermenstruales a pesar de la profilaxis regular [6]. Los productos de factor VIII de semivida actualmente aprobados en Suiza se enumeran en la tabla 2 .
Prolongación de la semivida de los productos del factor IX: El factor IX de coagulación sanguínea normal tiene una vida media de unas 18 a 20 horas. A diferencia del factor VIII, el factor IX no está unido a una proteína portadora. Por lo tanto, las medidas descritas tienen un efecto mucho más impresionante sobre el factor IX que sobre el factor VIII: tanto la PEGilación como las proteínas de fusión provocan una prolongación de la semivida por un factor de 5, es decir, hasta unas 90 horas.
Este impresionante resultado abre nuevas estrategias terapéuticas. Los preparados de factor IX de vida media prolongada sólo necesitan aplicarse cada una o dos semanas para la profilaxis (los preparados normales de factor IX aproximadamente dos veces por semana) y aún pueden alcanzarse niveles valle más altos [7]. Los productos de factor IX de semivida actualmente aprobados en Suiza se enumeran en la tabla 3.
Enfoques terapéuticos alternativos
Además de los métodos mencionados, que en última instancia tienen todos como objetivo optimizar la terapia de sustitución con concentrados de factor, actualmente también se persiguen numerosos enfoques terapéuticos alternativos. En este caso, se intenta conseguir una activación suficiente de la coagulación a pesar de la hemofilia existente mediante manipulaciones selectivas del sistema de coagulación para, al menos, evitar hemorragias espontáneas. Las posibles ventajas de desviarse del concepto clásico de sustitución de factores incluyen evitar el problema del desarrollo de inhibidores y la posibilidad de formas alternativas de administración.
Uno de estos enfoques alternativos consiste en bloquear la anticoagulación fisiológica. En concreto, se están llevando a cabo investigaciones para inhibir específicamente o regular a la baja el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) o la antitrombina. El fitusiran, por ejemplo, es una molécula que puede dirigirse contra la antitrombina. Esta molécula de ARN de interferencia, que puede aplicarse por vía subcutánea, inhibe específicamente la formación de antitrombina. Esto conduce a una mejor generación de trombina en el sistema de coagulación, lo que se traduce en un mejor control de la hemorragia en el paciente con hemofilia [8]. La sustancia Fitusiran ya ha sido probada clínicamente con éxito (fase 1/2).
Otra sustancia interesante que hasta ahora se está sometiendo con éxito a un programa de ensayos clínicos es el anticuerpo biespecífico emicizumab. Este anticuerpo imita hasta cierto punto la función del factor VIII activado al unirse simultáneamente a los factores de coagulación IX y X, lo que provoca un aumento de la activación del factor X y, por tanto, una aceleración de la coagulación sanguínea. El emicizumab puede inyectarse por vía subcutánea y también es eficaz cuando existen inhibidores contra el factor VIII. Sin embargo, el anticuerpo no alcanza la misma eficacia biológica que el factor VIII de coagulación natural [9].
Otro enfoque terapéutico en el que se sigue trabajando es la terapia génica. En los estudios, es posible mejorar la actividad endógena del factor IX a largo plazo en pacientes con hemofilia B (grave), pero aún no se ha conseguido normalizar la actividad del factor IX. En la hemofilia A, la terapia génica aún no es técnicamente posible [9].
Conclusión
Los numerosos productos nuevos que han salido al mercado en los últimos meses y que lo harán en los próximos años son prometedores. Algunos de los preparados mencionados tienen sin duda el potencial de revolucionar el tratamiento de la hemofilia. Sin embargo, aún no está claro si, en el mejor de los casos, los costes potencialmente elevados, especialmente de los enfoques terapéuticos alternativos comentados anteriormente, podrían influir en el uso clínico.
Precisamente por las numerosas opciones de que disponemos en los países desarrollados para el tratamiento de la hemofilia, no debemos olvidar que en todo el mundo muchos de estos pacientes siguen sin tener acceso suficiente a los concentrados de factor.
Literatura:
- Ljung R: Aspectos del tratamiento profiláctico de la hemofilia. Revista de trombosis. 2016;14(Suppl 1): 30.
- Ivens IA, et al: PEGylated therapeutic proteins for haemophilia treatment: a review for haemophilia caregivers. Hemofilia: la revista oficial de la Federación Mundial de Hemofilia. 2013;19(1): 11-20.
- Powell JS: Concentrados de factor de coagulación de acción más prolongada para la hemofilia. Revista de trombosis y hemostasia: JTH. 2015;13 Suppl 1: S167-75.
- Buyue Y, Liu T, et al.: Una variante de cadena única de la proteína de fusión Fc del factor VIII conserva una eficacia in vivo normal pero presenta una actividad in vitro alterada. PloS one. 2014;9(11): e113600.
- Pipe SW, et al: La vida a la sombra de un socio dominante: la asociación FVIII-VWF y sus implicaciones clínicas en la hemofilia A. Sangre. 2016.
- Tiede A: Factor VIII de semivida prolongada para el tratamiento de la hemofilia A. Revista de trombosis y hemostasia: JTH. 2015;13 Suppl 1: S176-9.
- Nazeef M, Sheehan JP: Nuevos avances en el tratamiento de la hemofilia B de moderada a grave. Journal of blood medicine. 2016;7: 27-38.
- Sehgal A, et al.: Una terapéutica de ARNi dirigida a la antitrombina para reequilibrar el sistema de coagulación y promover la hemostasia en la hemofilia. Nature medicine. 2015;21(5): 492-7.
- Shima M, Hanabusa H, Taki M, et al: Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. The New England journal of medicine. 2016;374(21): 2044-53.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(1): 5-9
