Opciones terapéuticas modernas

Las terapias curativas del carcinoma hepatocelular son la resección quirúrgica, la ablación y el trasplante de hígado. En la Conferencia de Consenso de Zúrich de 2010 se formularon recomendaciones internacionalmente válidas sobre el trasplante de hígado para el CHC.

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la tercera causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo y la sexta en Suiza [1]. La incidencia está aumentando a lo largo de muchos años. Las principales causas en este caso son las infecciones por el virus de la hepatitis B/C (VHB/VHC) y, más recientemente, el aumento epidemiológico de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Sin tratamiento, el CHC tiene un pronóstico desfavorable con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10%. La mayoría de los pacientes desarrollan un CHC en el contexto de una cirrosis hepática, lo que dificulta mucho las estrategias de tratamiento óptimas. En la última década se han logrado avances decisivos en los conocimientos biomédicos sobre la enfermedad y en la terapia. Las opciones de tratamiento se basan principalmente en enfoques quirúrgicos (resección, trasplante de hígado) y no quirúrgicos (quimioembolización radiológica intervencionista, ablación locorregional, quimioterapia). En el caso de la enfermedad de CHC localizada y no multifocal, la extirpación quirúrgica del tumor y el trasplante de hígado son el patrón oro [2,3].

Presentación clínica y diagnóstico

Los síntomas y el aspecto clínico dependen del estadio de la enfermedad tumoral. En un estadio avanzado, los pacientes suelen presentar la tríada de dolor abdominal superior, tumor palpable en el abdomen superior derecho y pérdida de peso. Además, se producen ascitis y signos clínicos de hipertensión portal y, raramente, ictericia. En menos del 5% de los casos, los pacientes presentan rotura tumoral, que también puede provocar hemorragias potencialmente mortales y “siembra tumoral” intraabdominal. Además, se han descrito numerosas complicaciones paraneoplásicas, como hipoglucemia, hipercalcemia, eritrocitosis y osteoartropatía pulmonar hipertrófica. En los pacientes con cirrosis hepática que son controlados en un programa de cribado, los tumores pueden detectarse en una fase más temprana.

El marcador tumoral α-fetoproteína (AFP) está elevado hasta en el 90% de los pacientes con CHC; sin embargo, no se correlaciona con la extensión de la enfermedad tumoral y está limitado tanto en su especificidad como en su sensibilidad, ya que enfermedades benignas como la hepatitis y la cirrosis hepática también pueden asociarse a una elevación de la AFP. Como regla básica, una AFP >200 ng/ml en combinación con un diagnóstico por imagen adecuado es altamente sensible para la enfermedad de CHC.

En cuanto al diagnóstico por imagen, la atención se centra en la TC, la RM y la ecografía. Los ultrasonidos son muy adecuados como método de cribado de bajo coste. Sin embargo, la baja sensibilidad y especificidad, así como las elevadas tasas de falsos negativos, superiores al 50%, son las limitaciones de este examen.

De forma similar a los criterios BiRAD establecidos para el carcinoma de mama, los criterios LiRAD (que incluyen la acumulación de agente de contraste en la fase arterial, el tamaño del hallazgo y el “lavado”) fueron definidos por la Sociedad Americana de Radiología. Basándose en estos criterios, un nódulo hepático puede evaluarse en función de su malignidad.

Gracias a la mejora de la imagen, la confirmación del diagnóstico sólo está indicada en caso de hallazgos no concluyentes. En este caso, la biopsia percutánea con aguja fina guiada por ecografía es la regla de oro, aunque puede producirse una siembra tumoral a lo largo del canal de biopsia en <1%.

Estadificación según la clasificación BCLC

La estadificación y la elección adecuada del tratamiento se realizan según el algoritmo de clasificación del cáncer de hígado de la Clínica de Barcelona (BCLC), que define cinco estadios de la enfermedad de CHC. Éstas dependen del número y tamaño del tumor, del estadio Child-Pugh y del estado de rendimiento ECOG (Fig. 1) [4].

Terapias conservadoras: Terapia sistémica frente a terapias locales

Los métodos terapéuticos conservadores incluyen la terapia sistémica (inhibidores de la multicinasa e inmunoterapia) y los métodos de ablación tumoral. El inhibidor de la proteína cinasa sorafenib está indicado como terapia de primera línea para el CBC en estadio C. Se muestra una ventaja de supervivencia de 10,7 frente a 7,9 meses para los pacientes tratados con sorafenib (frente a placebo) [5]. Los inhibidores de la multicinasa más recientes, como el lenvatinib, también parecen ser eficaces según los estudios actuales de no inferioridad (aún no publicados: Cheng et al., resumen 4001 en ASCO 2017) y pronto se aprobarán como terapias sistémicas de primera línea. Además, pronto estarán disponibles otros inhibidores de la multicinasa (por ejemplo, regorafenib y cabozantinib) como terapias de segunda línea [6].

Aún no está claro y es objeto de investigación actual el lugar de la inmunoterapia, con ensayos de fase II con nivolumab que muestran resultados prometedores. Así pues, podemos esperar con impaciencia los próximos estudios de eficacia.

Los pacientes con CHC en lista de trasplante de hígado son reevaluados periódicamente. En caso de progresión hepática de la enfermedad tumoral fuera de los criterios de inclusión en la lista -determinada con pruebas de imagen y AFP-, en muchos casos se produce una inclusión inactiva y se anticipa la reducción de estadio. Si se produce una progresión a pesar de las terapias locorregionales, el paciente debe ser “excluido” de la lista de espera de trasplantes. Los centros de trasplante con largas listas de espera realizan terapias puente locales para el control del tumor en estos pacientes. Entre ellas se incluyen la quimioembolización transarterial (TACE), la radiofrecuencia (RFA) y la ablación por microondas (MWA) y la inyección percutánea de etanol (PEI) [7]. La TACE es una embolización selectiva de la afluencia arterial del hepatoma con agentes quimioterapéuticos (principalmente cisplatino o doxorrubicina), que en combinación produce un daño tumoral isquémico y quimioterapia local con pocos efectos secundarios sistémicos. Con este método intervencionista se puede conseguir una reducción del tamaño del tumor desde el 50% hasta la necrosis tumoral completa. La TACE también puede utilizarse para reducir la tasa de abandono de la lista de espera y la tasa de recidiva tumoral tras un trasplante de hígado, así como para lograr la estadificación descendente. La ARF/MWA consiste en la colocación percutánea asistida por imagen de una sonda de ARF en el tumor, que se destruye térmicamente con energía eléctrica alterna de alta frecuencia. Los resultados son satisfactorios y se han publicado informes de una tasa de abandono del cero por ciento y una supervivencia a tres años de hasta el 83% [8]. La IPE ha sido la menos estudiada como terapia puente. El uso de una aguja fina la hace teóricamente menos invasiva y, por tanto, menos propensa a provocar la siembra de tumores. Con un espectro de efectos secundarios favorable de la IPE, pueden lograrse resultados satisfactorios con hasta un 80% de necrosis tumoral. Sin embargo, como se requieren varios tratamientos, la mayor parte de esta técnica ha sido sustituida por la ARF. Las nuevas técnicas de ablación, como la radioterapia interna selectiva (SIRT), muestran resultados prometedores en términos de respuesta tumoral y supervivencia [4]. En un estudio reciente, pacientes con CHC tras TACE frustrado fueron tratados con SIRT frente a sorafenib; no hubo diferencias en la supervivencia [9]. Sin embargo, según los estudios actuales, la importancia de la SIRT aún está por definir [4].

En caso de que el tamaño y el número del tumor sean dudosos tras la terapia puente, el paciente se incluye en la lista de inactivos para conocer la biología del tumor mediante IRM, TC y AFP en el curso. Si no se observa progresión tumoral tras un periodo de espera inactivo de tres meses en la lista, el paciente puede pasar a la lista activa.

Terapia quirúrgica: resección frente a trasplante hepático

La regla de oro para el CHC es la resección quirúrgica o el trasplante ortotópico de hígado. Sin embargo, sólo el 10-30% de los pacientes con CHC son candidatos a la resección. Tras una laparotomía exploratoria, sólo puede realizarse una resección curativa en el 50-70% de los pacientes. La única contraindicación de la cirugía es la metástasis extrahepática. La resecabilidad depende del tamaño del tumor, su número, la proximidad a los vasos sanguíneos y la enfermedad hepática subyacente. El objetivo de la operación es una resección completa en tejido sano correspondiente a un R0 histopatológico. La resecabilidad también viene determinada por el volumen hepático restante in situ (“futuro remanente hepático”, FLR) y la hipertensión portal. Según nuestro algoritmo propuesto, debe quedar un volumen residual de hígado libre de tumor de al menos el 50%. Para volúmenes inferiores a este valor, puede realizarse una embolización de la vena porta para inducir el volumen. La hipertensión portal ya no es necesariamente una contraindicación absoluta para la resección hepática [10,11]. Cuando se plantee la resección en pacientes cirróticos, siempre que sea posible debe optarse por un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo, ya que este grupo de pacientes se beneficia especialmente de él [12]. En Zúrich ofrecemos a nuestros pacientes procedimientos de resección laparoscópica y robótica como operaciones mínimamente invasivas [7].

Para los tumores más pequeños (<2-3 cm) se discute la indicación de la ablación curativa, ya que se ha postulado una supervivencia equivalente en comparación con la resección quirúrgica [13,14]. Sin embargo, el valor de estos estudios debe considerarse con reservas, ya que, por un lado, se trata de análisis de subgrupos de estudios retrospectivos con un nivel de evidencia limitado y, por otro, los pocos estudios prospectivos realizados hasta la fecha no han mostrado ninguna diferencia [7].

El trasplante de hígado es claramente superior a la resección en términos de supervivencia libre de recaída a 5 años y es sin duda la mejor opción terapéutica en pacientes cirróticos con CHC pequeño. Debido a la escasez de órganos de donantes, así como al estadio a menudo avanzado de la enfermedad, fuera de los criterios aceptados (Fig. 2), el trasplante sólo puede ofrecerse en una población selectiva de CHC. Por lo tanto, la resección sigue siendo el tratamiento de elección para los pacientes cirróticos con función hepática compensada (estadio A de Child-Pugh) sin hipertensión portal (Fig. 3) [15].

La terapia combinada de resección hepática y trasplante puede considerarse en tres escenarios clínicos diferentes:

Terapia primaria con trasplante de rescate en caso de recidiva tumoral (Fig. 4)
Procedimiento de diagnóstico para la evaluación histopatológica del tumor en lo que respecta a la invasión vascular así como a los satélites tumorales con la consecuente selección adecuada de los candidatos al trasplante.
Terapia puente antes del trasplante para asegurar el control tumoral dentro de los criterios de Milán o de la UCSF (Fig. 2) [16].

Los pacientes con CHC con función hepática no compensada (Child-Pugh B o C) y/o hipertensión portal deben tratarse principalmente con un trasplante de hígado si la enfermedad tumoral se encuentra dentro de los respectivos criterios de trasplante aceptados (Fig. 2).

El trasplante de hígado parece ser la terapia ideal para el CHC, ya que la extirpación completa del hígado infestado por el tumor corresponde formalmente a una extirpación oncológica del tumor con márgenes de resección negativos. En el contexto de la escasez de órganos de donantes, el trasplante de hígado sólo se considera en pacientes cuya supervivencia es comparable a la de un receptor de órganos sin CHC.

Originalmente, el grupo de Bismuth informó de la extensión de la infestación tumoral como marcador sustitutivo de la biología tumoral. Demostraron que los pacientes con tumores pequeños uni o binodulares <3 cm tienen una mayor supervivencia en caso de trasplante en comparación con la resección del tumor (83% frente a 18%). Además, los pacientes con CHC difuso con más de dos nódulos >3 cm o trombo de la vena porta tenían una mayor tasa de recidiva con una supervivencia consecutiva reducida [17]. Mazzaferro et al. estudió a pacientes con cirrosis y CHC no resecable que fueron tratados con trasplante. Establecieron criterios específicos – la base de los llamados criterios de Milán – definidos como un único tumor <5 cm o ≤3 tumores cada uno <3 cm de diámetro (Fig. 2). Los pacientes que cumplían los criterios de Milán mostraron una mejora significativa de la supervivencia libre de recidivas y global tras el trasplante [18]. Numerosos estudios han informado de excelentes datos de supervivencia en pacientes con CHC trasplantados según estos criterios. Esto llevó a algunos expertos a considerar los criterios demasiado restrictivos. De hecho, un grupo de investigación de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) demostró que los pacientes que no cumplen los criterios de Milán también se benefician significativamente del trasplante. Los criterios más amplios de la UCSF se definen como un tumor único ≤6,5 cm o ≤3 tumores cada uno ≤4,5 cm y suma de diámetros tumorales totales ≤8 cm (Fig. 2) [19]. La Asociación Europea de Trasplantes de Hígado e Intestino (ELITA) y la Sociedad Internacional de Trasplantes Hepáticos (ILTS) han puesto en marcha el proyecto Metroticket. A partir de los datos pre y postoperatorios del paciente (tamaño máximo del tumor, número de tumores, valor de AFP), puede predecirse la supervivencia “postrasplante” mediante una calculadora en línea en la página web www.hcc-olt-metroticket.org [20] (Fig. 5).

Los pacientes trasplantados según los criterios de Milán o de la UCSF presentan datos de supervivencia similares (80% frente a 75% de supervivencia a 5 años). Sin embargo, el trasplante fuera de los criterios de la UCSF se asocia a una menor supervivencia, con una tasa de supervivencia a 5 años muy por debajo del 50%. Independientemente del tamaño y el número del tumor, la evidencia de invasión tumoral macrovascular es una contraindicación para el trasplante de hígado.

En diciembre de 2010 se celebró en Zúrich una conferencia de consenso con expertos internacionales. El objetivo era elaborar la práctica actual del trasplante hepático para el CHC y desarrollar directrices aceptadas internacionalmente. Se formularon un total de 37 declaraciones y recomendaciones. Éstas se refieren a las áreas de: Evaluación de los candidatos a un trasplante de hígado, criterios para incluir en la lista a pacientes cirróticos y no cirróticos, el papel de la reducción tumoral, el tratamiento de los pacientes en lista de espera, el valor de la donación de hígado en vida y el tratamiento postrasplante. Las 17 recomendaciones más importantes (“afirmaciones fuertes”) se resumen en la tabla 1 [3].

Mensajes para llevarse a casa

La incidencia del carcinoma hepatocelular (CHC) está aumentando en todo el mundo.
Las estrategias de tratamiento curativo incluyen la resección quirúrgica, la ablación y el trasplante de hígado.
Después del sorafenib, el lenvatinib puede utilizarse como terapia de primera línea.
El trasplante de hígado mediante donación cadavérica o en vida es una posible opción de tratamiento para los pacientes con CHC y enfermedad hepática terminal (EHE).
Los pacientes en lista de espera para un trasplante se benefician de terapias puente consistentes en la quimioembolización transarterial (TACE), la ablación por radiofrecuencia (ARF) y la inyección percutánea de etanol (IPE). El papel de la SIRT es objeto de investigación en la actualidad.
En la Conferencia de Consenso de Zúrich de diciembre de 2010 se formularon recomendaciones internacionalmente válidas para el trasplante de hígado en pacientes con CHC.

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