Terapia locorregional de la axila: una visión general de las recomendaciones actuales

La disección axilar desempeña un papel importante en la terapia del carcinoma de mama. Puede reducir la tasa de recidivas locales y permite una estadificación precisa, pero también se asocia a efectos indeseables. Con el creciente uso de la radioterapia, los avances técnico-quirúrgicos y el cambio hacia una indicación más restrictiva, han ocurrido muchas cosas en los últimos años, y hay más cambios a la vuelta de la esquina.

La disección axilar desempeña un papel importante en la terapia del carcinoma de mama. Puede reducir la tasa de recidivas locales y permite una estadificación precisa, pero también se asocia a efectos indeseables. En particular, existe un riesgo importante de desarrollar un linfedema o una restricción del movimiento de los hombros. Por lo tanto, es indispensable una cuidadosa evaluación de riesgos y beneficios. Con el creciente uso de la radioterapia, los avances técnico-quirúrgicos y el cambio hacia una indicación más restrictiva, han ocurrido muchas cosas en los últimos años, y hay más cambios a la vuelta de la esquina.

Una mirada retrospectiva

Aunque la disección axilar fue el tratamiento estándar para todas las pacientes con cáncer de mama hasta 1990, desde entonces se ha producido una marcada desescalada de la terapia locorregional. La introducción de la biopsia del ganglio linfático centinela en la década de 1990 supuso un hito en este sentido. Hoy en día, la disección axilar se sigue recomendando a las pacientes que muestran clínicamente afectación de los ganglios linfáticos (cN+) y se someten a cirugía primaria o a las pacientes con remisión incompleta de la metástasis ganglionar bajo quimioterapia neoadyuvante. Otras indicaciones para la disección axilar son un estadio tumoral localmente avanzado o ganglios linfáticos centinela afectados en el caso de una mastectomía, si no se realiza radioterapia de la axila como adyuvante.

Este curso podría continuar en un futuro próximo. Entre otras cosas, esto plantea la cuestión de si se puede incluso prescindir de la estadificación quirúrgica mediante ganglios linfáticos centinela en caso de estadio clínico N0. Los estudios en curso también investigan una indicación aún más estrecha para la disección axilar en el cáncer de mama con ganglios positivos. Por ejemplo, ¿puede omitirse una disección tras la quimioterapia neoadyuvante incluso en caso de tumor residual?

La terapia adecuada para el paciente adecuado

A la vista de estos avances, la selección de las pacientes se sitúa en el centro del tratamiento locorregional óptimo del carcinoma de mama. Los datos a largo plazo de grandes estudios demuestran de forma impresionante que la cirugía de la axila en caso de ganglio centinela positivo sólo evita unas pocas recidivas. Por ejemplo, tanto en el ensayo IBCSG 23-01 como en el ensayo ACOSOG Z0011, se observaron tasas de recidiva axilar inferiores al 1% a los diez años en pacientes con cáncer de mama con ganglio linfático centinela positivo cuando se realizó la disección axilar. Con menos del 2%, las tasas de recidiva fueron sólo ligeramente superiores sin tratamiento local adicional de la axila [1,2]. Por lo tanto, un ganglio linfático centinela positivo por sí solo no es en absoluto suficiente para la decisión de una terapia locorregional y la selección de las candidatas adecuadas debe ser más diferenciada (resumen 1) .

Con los avances técnicos en radioterapia, ahora puede clasificarse como de eficacia similar a la intervención quirúrgica, al menos en el entorno sin pretratamiento sistémico [3]. En el ensayo AMAROS de la EORTC, que incluyó a 1425 pacientes con cáncer de mama con hallazgos centinela positivos, la tasa de recidiva axilar a los diez años fue del 0,9% tras la disección, en comparación con el 1,8% tras la radiación [3]. Aunque no haya sido posible demostrar estadísticamente la equivalencia de ambos métodos, estas cifras demuestran la gran eficacia clínica de la radioterapia. Si es necesario un tratamiento adicional de la axila, pueden utilizarse ambos métodos -radiación o cirugía- en función de la situación inicial individual.

La enfermedad residual tras la quimioterapia neoadyuvante es un caso especial en este sentido. Si se detecta la persistencia de la afectación de los ganglios linfáticos mediante el examen del ganglio linfático centinela, aún no está claro si la radioterapia de la axila es suficiente. Esta cuestión se está investigando actualmente en el ensayo A011202 de la Alianza, cuyos primeros resultados se esperan para dentro de unos años (NCT01901094). No aleatorizados, pero no menos interesantes son los resultados de un análisis actual del mundo real, que muestra que ya se está utilizando la radioterapia de la axila sola tras la biopsia del ganglio linfático centinela en lugar de la disección axilar para los tumores resistentes a la quimioterapia [4]. Esto con una supervivencia global a 5 años del 71% tras la radiación en comparación con el 77% tras la disección axilar y la radiación. En el análisis, la cirugía de los ganglios linfáticos fue, por tanto, estadísticamente superior a la radiación sola. Sólo en los subgrupos con tumores luminales A o B con un único ganglio linfático afectado ambos procedimientos obtuvieron los mismos resultados. Debido al diseño del estudio, los resultados deben interpretarse con cautela, pero advierten contra un abandono demasiado ligero de la disección axilar en los casos resistentes a la quimioterapia.

Centrarse en los tumores cN+

La afectación clínica de los ganglios linfáticos se considera actualmente una indicación clara para la disección axilar. Pero, ¿es realmente tan clara la decisión de operar o también puede prescindirse del tratamiento locorregional, incluida la estadificación quirúrgica, en pacientes cN+ en determinadas condiciones? Esta cuestión ha preocupado a oncólogos y cirujanos durante bastante tiempo. Un metaanálisis reciente que incluyó 13 estudios con un total de 2380 pacientes investigó la posibilidad de evitar la extirpación del ganglio linfático centinela tras la terapia sistémica neoadyuvante utilizando métodos de imagen [5]. Desgraciadamente, ni la ecografía ni la resonancia magnética, ni la PET-TC parecen ser capaces de evaluar con fiabilidad la respuesta axilar al tratamiento sistémico. Mientras que la sensibilidad de la ecografía fue del 65% y la de la resonancia magnética del 60%, la PET-TC funcionó aún peor con una sensibilidad de sólo el 38%. Así que en esta fase, el examen patológico de la vía de drenaje linfático sigue siendo necesario para tomar decisiones importantes sobre el tratamiento.

Mediante el examen del ganglio linfático centinela, a diferencia del diagnóstico por imagen, se puede afirmar de forma fiable si las metástasis de los ganglios linfáticos axilares han respondido a la terapia neoadyuvante y, por tanto, es muy probable que no sea necesaria una disección. Para evitar resultados falsos negativos, es importante que se analicen al menos tres ganglios linfáticos y que se utilicen trazadores duplicados [6]. Ya existen otros métodos que pueden utilizarse para aumentar aún más la sensibilidad del examen de los ganglios linfáticos tras la terapia sistémica. Merece la pena mencionar en este punto el MARI ( M arcar el A nódulo linfático xilar con R adioactivo I odine seeds)y el procedimiento de disección axilar dirigida (TAD). Ambos se basan en el marcaje de los ganglios linfáticos con metástasis confirmada mediante biopsia. Mientras que en el procedimiento MARI sólo se extirpa selectivamente el ganglio linfático marcado y se examina tras la terapia sistémica neoadyuvante, en el procedimiento TAD también se realiza una biopsia del ganglio linfático centinela [7,8]. Aunque el uso de estos métodos aún no está ampliamente establecido, los estudios han demostrado que la tasa de resultados falsos negativos puede reducirse al 7% con el procedimiento MARI y al 2-4% con el TAD [6]. En el estudio clínico prospectivo SenTa, en el que participaron 50 centros alemanes, se confirmaron ampliamente estos resultados [9]. Sin embargo, se demostró que el clip de marcado sólo se identificó y retiró correctamente en algo menos del 87% de los casos. Esto podría tener consecuencias desagradables, no sólo para el paciente. Después de todo, ningún médico quiere dejar atrás un ganglio linfático afectado por el cáncer e incluso marcado.

El examen de los ganglios linfáticos centinela tras la terapia sistémica neoadyuvante se utiliza actualmente en la práctica clínica diaria. La pregunta que hay que responder aquí es si está justificado renunciar a la disección axilar en caso de estado ganglionar negativo y tumores inicialmente ganglionares positivos. De hecho, datos recientes sugieren que la disección en este caso no confiere un beneficio de supervivencia, ni la tasa de recidiva axilar es mayor sin disección axilar [10,11]. Aunque cada vez se realizan más investigaciones para aclarar esta cuestión, por el momento no se puede hacer ninguna afirmación clara. Demasiados factores -por ejemplo, la importancia de la radioterapia local- siguen sin estar claros. En general, la influencia de la radiación parece ser cada vez más importante y la de los resultados falsos negativos del examen del ganglio linfático centinela sorprendentemente pequeña. Por tanto, hay muchos indicios de que la indicación de la disección axilar podría reducirse aún más en un futuro próximo.

cN0: El papel del ganglio linfático centinela

El tratamiento de los carcinomas de mama en el estadio cN0 podría prescindir pronto por completo de la cirugía de la axila. Diversos estudios realizados en los últimos años han demostrado que el tratamiento locorregional en los casos cN0 con uno o dos ganglios linfáticos positivos en el examen centinela no tiene ningún efecto sobre la supervivencia global ni sobre la tasa de recidiva local [3,12–14]. En la actualidad existe consenso en que se puede prescindir de cualquier intervención quirúrgica de la axila si se cumplen determinadas condiciones (resumen 2) . Sin embargo, no debe subestimarse la importancia de la biopsia del ganglio linfático centinela para la elección de la terapia. Esto se debe a que las decisiones relativas a los tratamientos adyuvantes del cáncer de mama suelen basarse en el estado histológico de los ganglios linfáticos. La importancia real de este papel y la existencia de alternativas menos invasivas para una estadificación fiable son actualmente objeto de animadas investigaciones. También se plantea la cuestión de si el conocimiento de la biología tumoral o de los biomarcadores es suficiente para tomar otras decisiones sobre el tratamiento.

Operar, pero ¿cómo?

Si existe una indicación de disección axilar, la cuestión del procedimiento exacto se plantea cada vez más con la aparición de nuevos procedimientos. Los enfoques adaptados pretenden reducir la morbilidad asociada al tratamiento y aumentar la eficacia. Actualmente se está llevando a cabo el ensayo de fase III TAXIS para evaluar el concepto clínico de la cirugía axilar a medida (TAS). Durante este procedimiento se extirpan los hallazgos palpables y los ganglios linfáticos centinela. Opcionalmente, también puede realizarse una extirpación de la metástasis del ganglio linfático marcada en las imágenes. A continuación se administra radioterapia regional. En comparación con la disección axilar, el procedimiento de cirugía axilar focalizada es menos invasivo. Su objetivo es reducir selectivamente la infestación tumoral para poder combatir eficazmente la enfermedad mediante radiación tras la cirugía. En un estudio de viabilidad ya finalizado, la EAT extirpó una mediana de cinco ganglios linfáticos, mientras que la disección axilar extirpó una mediana de 14 ganglios linfáticos adicionales. Aún está por ver si la cirugía axilar focalizada puede establecerse como una opción menos radical y competir con la disección axilar en términos de eficacia. Se espera un primer análisis de los datos en 2030.

Mensajes para llevarse a casa

• La indicación de la terapia locorregional de la axila está cambiando actualmente. Existen tendencias claras hacia intervenciones quirúrgicas menos radicales. Esto se aplica con o sin afectación de los ganglios linfáticos clínicamente visible.
• Un requisito previo para el mejor tratamiento posible es una selección adecuada de los pacientes. Una cuidadosa evaluación de riesgos y beneficios es esencial para lograr un control óptimo del tumor, por un lado, y para minimizar la morbilidad asociada a la terapia, por otro.
• El papel de la radioterapia para el tratamiento locorregional depende del estadio tumoral respectivo y en la actualidad no está totalmente aclarado.
• Existen pruebas de que la disección axilar puede ser superior a la radioterapia para la enfermedad residual tras la terapia neoadyuvante, incluso si en la práctica ya se realiza sólo radioterapia.
• En la actualidad, no existen alternativas validadas a la biopsia invasiva del ganglio linfático centinela. Por lo tanto, ésta sigue siendo la norma de oro para la estadificación tumoral. En el caso del cáncer de mama precoz, se puede prescindir del procedimiento centinela en determinadas condiciones.
• Los enfoques quirúrgicos adaptados, como lacirugía axilar adaptada (TAS), se utilizan cada vez más para intentar desarrollar alternativas menos radicales a la disección axilar. Su valor clínico se está probando en el ensayo TAXIS en curso.

Literatura:

1. Giuliano AE, et al: Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017; 318(10): 918-926.
2. Galimberti V, et al: Disección axilar frente a no disección axilar en pacientes con cáncer de mama y micrometástasis en el ganglio centinela (IBCSG 23-01): seguimiento a 10 años de un ensayo aleatorizado y controlado de fase 3. Lancet Oncol. 2018; 19(10): 1385-1393.
3. Presentación de Rutgers E: Radioterapia o cirugía de la axila tras un ganglio centinela positivo en pacientes con cáncer de mama: resultados de 10 años de seguimiento del ensayo EORTC AMAROS. Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio, 6 de diciembre de 2018, San Antonio, Texas, EE. UU.
4. Almahariq MF, et al: La omisión de una disección de los ganglios linfáticos axilares se asocia a una supervivencia inferior en pacientes con enfermedad ganglionar residual tras la quimioterapia neoadyuvante. Revista internacional de oncología radioterápica, biología y física. 2020; 108(3): S152-S3.
5. Samiei S, et al: Rendimiento diagnóstico de la imagen no invasiva para la evaluación de la respuesta axilar tras la terapia sistémica neoadyuvante en el cáncer de mama clínicamente ganglionar positivo: revisión sistemática y metaanálisis. Ann Surg. 2021; 273(4): 694-700.
6. Simons JM, et al: Exactitud diagnóstica de diferentes procedimientos quirúrgicos para la estadificación axilar tras la terapia sistémica neoadyuvante en el cáncer de mama con ganglios positivos: revisión sistemática y metaanálisis. Ann Surg. 2019; 269(3): 432-442.
7. Donker M, et al: Marcaje de los ganglios linfáticos axilares con semillas de yodo radiactivo para la estadificación axilar tras el tratamiento sistémico neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama: el procedimiento MARI. Ann Surg. 2015; 261(2): 378-382.
8. Caudle AS, et al: Mejora de la evaluación axilar tras la terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos mediante la evaluación selectiva de los ganglios recortados: Aplicación de la disección axilar dirigida. J Clin Oncol. 2016; 34(10): 1072-1078.
9. Kuemmel S, et al: A Prospective, Multicenter Registry Study to Evaluate the Clinical Feasibility of Targeted Axillary Dissection (TAD) in Node-Positive Breast Cancer Patients. Ann Surg. 2020. DOI: 10.1097/SLA.00000000004572. Epub ahead of print.
10. Wong SM, et al: Seguridad oncológica de la biopsia del ganglio linfático centinela sola tras la quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de mama. Ann Surg Oncol. 2021; 28(5): 2621-2629.
11. Galimberti V, et al: Biopsia del ganglio centinela tras el tratamiento neoadyuvante en el cáncer de mama: seguimiento a cinco años de pacientes con enfermedad clínicamente ganglionar negativa o ganglionar positiva antes del tratamiento. Eur J Surg Oncol. 2016; 42(3): 361-368.
12. Giuliano AE, et al: Recurrencia locorregional tras la disección del ganglio linfático centinela con o sin disección axilar en pacientes con metástasis en el ganglio linfático centinela: ensayo aleatorizado Z0011 del Grupo de Oncología del Colegio Americano de Cirujanos. Ann Surg. 2010; 252(3): 426-32; discusión 32-33.
13. Giuliano AE, et al: Recurrencia locorregional tras la disección del ganglio linfático centinela con o sin disección axilar en pacientes con metástasis en el ganglio linfático centinela: seguimiento a largo plazo del ensayo aleatorizado ACOSOG Z0011 del Grupo de Oncología del Colegio Americano de Cirujanos (Alianza). Ann Surg. 2016; 264(3): 413-420.
14. Donker M, et al: Radioterapia o cirugía de la axila tras un ganglio centinela positivo en el cáncer de mama (EORTC 10981-22023 AMAROS): un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, de fase 3 de no inferioridad. Lancet Oncol. 2014; 15(12): 1303-1310.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2021; 9(3): 6-9