¿Habrá pronto un comprimido de un solo uso diario que haga innecesaria la quimioterapia para enfermedades hematológicas malignas como la leucemia mieloide aguda? Esta cuestión se está investigando en un ensayo de fase I en curso, que se presentó en el Congreso ASH de San Francisco (y previamente en el Congreso EHA de Milán). Los resultados preliminares dan esperanzas.
El compuesto que está causando movimiento en el campo de las neoplasias hematológicas se llama AG-221. Se trata del primer representante de una nueva clase de fármacos: inhibidores orales, reversibles y selectivos de la mutación IDH2. Se han identificado mutaciones en las enzimas metabólicas isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1/IDH2) en un amplio espectro de tumores sólidos y enfermedades hematológicas malignas:
- Las mutaciones de IDH2 se encuentran en aproximadamente el 9-13% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y en el 3-6% de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD).
- Las mutaciones de IDH1 se encuentran en aproximadamente el 6-10% de los pacientes con LMA y en el 3% de los pacientes con SMD.
Las mutaciones provocan una acumulación del oncometabolito 2-hidroxiglutarato (2-HG), que a su vez tiene un efecto promotor del cáncer. En el Congreso de la ASH se presentaron nuevos datos del ensayo de fase I en curso, que dan grandes esperanzas de que un enfoque no citotóxico pueda hacer posible algún día un tratamiento sin quimioterapia de la LMA, por ejemplo.
¿Cuál es la dosis adecuada para la fase II?
Se incluyeron pacientes con una enfermedad hematológica maligna y mutación IDH2 confirmada (LMA o SMD no tratados, refractarios o en recaída). Recibieron el nuevo inhibidor una o dos veces al día en ciclos mensuales (28 días). Dado que el objetivo era también encontrar la dosis máxima tolerable (DMT), la primera cohorte comenzó con 2× 30 mg/día y fue aumentando gradualmente el régimen de dosis. Desde el inicio del estudio en septiembre de 2013, se ha administrado el fármaco a un total de 73 pacientes, incluidos los que lo tomaban una o dos veces al día, a veces en dosis acumuladas de hasta 300 mg/día. En octubre de 2014 se reclutaron cuatro cohortes de expansión (1× 100 mg/d). El objetivo es encontrar la dosis adecuada para un posterior ensayo de fase II. La escalada de dosis continúa.
Los 73 pacientes tenían una mediana de edad de 67 años y la gran mayoría sufría una LMA en recaída o refractaria (55 personas). La distribución por sexos estaba equilibrada. La mayoría de los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG de 1 (limitación del esfuerzo físico, capaces de caminar, trabajo físico ligero posible), por lo que se encontraban en un estado relativamente bueno. No se encontró en nadie un estado ECOG superior a 2 (deambulatorio, puede cuidar de sí mismo pero no puede trabajar, puede estar de pie más del 50% del tiempo de vigilia).
Los exámenes de médula ósea tuvieron lugar los días 15, 29, 57 y cada 56 días a partir de entonces. La principal preocupación era la seguridad y el hallazgo de dosis para estudios posteriores. En segundo lugar, se investigó la actividad clínica, así como la farmacocinética y la dinámica con respecto a la 2-HG, por lo que los datos de eficacia deben interpretarse como preliminares.
Buena compatibilidad
Lo más alentador: La tolerabilidad es sistemáticamente buena y aún no se ha alcanzado el MDT. Los efectos secundarios de grado 1 y 2 fueron los más frecuentes e incluyeron náuseas, fiebre, diarrea y fatiga (todos ellos asociados a la enfermedad y no al tratamiento). Se produjo hipoxia de grado 5 (2× 100 mg/día) pero no estuvo relacionada con la medicación. De once muertes, nueve fueron independientes de la terapia y sólo en dos casos (uno por sepsis/hipoxia y otro por aleteo auricular) no se pudo descartar que estuvieran relacionadas con los fármacos. Se produjeron 21 efectos secundarios graves, posiblemente asociados al fármaco, en un total de 13 pacientes, entre ellos leucocitosis, coagulopatía intravascular diseminada y síndrome de lisis tumoral. Según los autores, hay que tener en cuenta sobre todo la leucocitosis grave.
En cuanto a la farmacocinética/dinámica, los análisis previos mostraron una buena captación del AG-221 para las dosis 2× 30- 75 mg/d o 1× 100 mg/d. La acumulación fue elevada tras varias dosis y la semivida media en plasma fue de >40 horas. Farmacodinámicamente, se produjo una supresión sostenida de la 2-HG, en algunos casos superior al 90%, especialmente en pacientes con una mutación IDH2-R140. Esto, a su vez, promueve la diferenciación de los blastos, convirtiéndolos en células sanguíneas maduras y funcionales. Los modelos preclínicos ya apuntaban hacia un enfoque completamente nuevo para el tratamiento de la LMA.
Respuesta global del 56
También se pudo comprobar la eficacia en 45 de los 73 pacientes reclutados. Seis de ellos tuvieron una respuesta completa, diez tuvieron una respuesta parcial. Cuatro respondieron completamente en las lecturas de médula ósea (<5% blastos) pero no se recuperaron hematológicamente. Cuatro mostraron una respuesta completa sin recuperación plaquetaria completa (“respuesta completa, recuperación plaquetaria incompleta”, CRp), uno una respuesta completa sin recuperación hematológica (“respuesta completa, recuperación hematológica incompleta”, CRi). La tasa de respuesta global calculada a partir de ahí fue del 56% (25 de los 45 pacientes, IC 95%: 40-70%), según los autores, un resultado muy impresionante en esta población difícil de tratar. La mejor respuesta se produjo en el grupo con una dosis diaria acumulada de 100 mg. Esta fue también la razón para reclutar las cuatro cohortes de expansión a esta dosis. La enfermedad de 17 pacientes se mantuvo estable, sólo dos tuvieron progresión.
Estado de ánimo entusiasta
Basándose en los prometedores resultados, los autores ven en el inhibidor una posible opción terapéutica futura para las enfermedades hematológicas malignas avanzadas. La respuesta es muy buena y aparentemente duradera: más de ocho meses en el periodo de estudio observado y aún persistente en el momento de la presentación. “Esto es impresionante y nos da esperanzas”, afirma el líder del estudio, el doctor Eytan M. Stein, de Nueva York. Algunos pacientes que fueron hospitalizados al principio ya están incluso en casa y realizan sus actividades normales.
Otros expertos presentes en el Congreso de la ASH coincidieron con esta opinión, afirmando que los resultados eran realmente excelentes en términos de respuesta y seguridad. Sin embargo, también se hizo hincapié en que ahora hay que esperar a las siguientes fases de estudio y no dejarse cegar por el entusiasmo actual.
Fuente: 56ª Reunión Anual de la ASH, 6-9 de diciembre de 2014, San Francisco
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(2): 26-28
