Una visión práctica

La hipertermia es un potente radiosensibilizador. La base de pruebas es buena, especialmente para la reirradiación de recidivas tumorales en zonas previamente contaminadas. Actualmente se está evaluando la radioterapia térmica como parte de una terapia curativa primaria.

La hipertermia (HT) puede describirse como la forma más antigua de terapia contra el cáncer. Se descubrió por primera vez en el año 5000 a.C. mencionado en tradiciones de los egipcios [1] y más tarde también en la antigüedad por Hipócrates. A principios del siglo XIX, William Coley consiguió la regresión tumoral en pacientes con sarcoma inyectando lisados bacterianos y produciendo así una sepsis con fiebre alta (hipertermia) [2]. Se le considera el fundador de la inmunoterapia contra el cáncer, aunque alternativamente también se le puede considerar el primer usuario de la TH en los tiempos modernos. En la década de 1980, la TH apareció en combinación con la radioterapia (RT), pero no consiguió ganarse su aceptación debido a las ideas erróneas sobre la aplicación de calor y a la falta de posibilidades técnicas para la aplicación controlada de calor [3]. En las dos últimas décadas, los avances técnicos en la aplicación del calor y su seguimiento han permitido evaluar el efecto de la TH de forma objetiva y según los principios de la “medicina basada en pruebas”.

Conceptos básicos

La HT es un aumento inducido de la temperatura hasta 39-45°C en el tejido tumoral, clínicamente más habitual mediante “hipertermia de temperatura suave” (HTM) de 39-41°C durante una o dos horas. Las temperaturas de >45°C se denominan termoablación y tienen un mecanismo de acción diferente.

La aplicación de calor en el HT puede ser utilizada tanto por

• externamente en forma de hipertermia regional superficial (OHT) (para tumores situados hasta 4 cm de la superficie cutánea), hipertermia regional profunda (THT) (para tumores situados a más de 4 cm de la superficie cutánea), hipertermia corporal parcial controlada por RM o de
• intersticial o
• intracavitaria.

La hipertermia, basada en pruebas, no se utiliza como monoterapia contra el cáncer, sino en combinación con la RT o la quimioterapia (ChT). Los mejores datos al respecto se obtienen en combinación con la RT. Como se demostró en un metaanálisis de estudios aleatorizados y no aleatorizados, la termo-radioterapia simultánea (HTRT) conlleva una mejora del 15 % en la respuesta completa (RC) en comparación con la RT sola [4]. Para el carcinoma de mama y las recidivas de la pared torácica incluso +22% [5], para los tumores ORL +23% [6] y los carcinomas cervicales +23% [7] (significativo en cada caso: p<0,0001 o p<0,001). Así pues, el beneficio de la HTRT simultánea podría documentarse especialmente en los tumores localmente avanzados con respecto a la RC y, por tanto, a la mejora del control local.

¿Cómo funciona la hipertermia?

El calentamiento del tumor conduce a la potenciación de la RT y/o ChT aplicadas al mismo tiempo. Combinado con el RT, el HT actúa como un potente radiosensibilizador [4,8–9]. Actúa contra las células cancerosas a varios niveles. La TH conduce a una mejora de la microperfusión tumoral a través de la vasodilatación, por lo que las células tumorales hipóxicas y, por tanto, radioresistentes, se oxigenan mejor [10]. En combinación con la RT, esto provoca un aumento de las roturas de una y dos cadenas de ADN. Además, la TH inhibe los mecanismos posteriores de reparación del ADN [11]. La TH induce la estimulación inmunitaria mediante el aumento de la expresión de proteínas de choque térmico que, a través de las células asesinas naturales y las células dendríticas presentadoras de antígenos, provocan una mayor activación de los linfocitos T CD8+ y, por tanto, una respuesta antitumoral específica mediada por el sistema inmunitario [12]. Así, además del efecto local, la TH también puede tener un efecto sistémico.

¿En qué situaciones/entidades tumorales se utiliza la hipertermia?

La TH puede utilizarse teóricamente para todas las entidades tumorales, si es técnicamente factible. Se utiliza en dos ámbitos de aplicación: Como radiosensibilizador en la reirradiación (Re-RT) en tejidos preexpuestos para ahorrar dosis de radiación o como radiosensibilizador en tratamientos primarios para aumentar la eficacia de la dosis de radiación aplicada (Tab. 1) [4,9,13].

Reirradiaciones: En el caso de recidivas tumorales en zonas preirradiadas, la reirradiación con una dosis de radiación suficiente sólo puede realizarse normalmente a costa de las toxicidades de la radiación. El tejido preirradiado suele mostrar fibrosis con perfusión reducida. El calentamiento con vasodilatación y una mejor microperfusión contrarresta esto de forma única. Además, entran en juego las otras propiedades radiosensibilizadoras mencionadas anteriormente. Así, la TH concomitante permite compensar la aplicación de una dosis más baja. La recidiva local en el cáncer de mama tras la RT adyuvante es la entidad más frecuente y mejor investigada [5]. La HTRT en esta situación figura como “recomendación de categoría 3” en las directrices de la NCCN (directrices de la NCCN versión 1.2018, MS-67).

Los radiosensibilizadores en los tratamientos primarios: Aunque se han publicado ensayos aleatorios de fase III y metaanálisis positivos en algunas entidades tumorales, la HTRT no figura como patrón oro en ninguna entidad tumoral. Si se examinan más detenidamente, se observa que los estudios son en su mayoría antiguos y que la HTRT se comparó sobre todo con la RT sola, que ya no se considera estándar hoy en día. Ejemplos típicos son los tumores cervicales, rectales, de vejiga urinaria y ORL. La puesta en marcha de nuevos estudios multicéntricos e internacionales se ve obstaculizada por la escasa densidad de centros europeos de TH y -en comparación con el enlace entre la industria farmacéutica y la oncología médica- por la falta de apoyo financiero. Así pues, cuando se dispone de TH, se utiliza sobre todo como alternativa de radiosensibilización en pacientes no elegibles para quimioterapia.

Dado que la TH correctamente realizada no suele presentar toxicidades adicionales relevantes [4], la HTRT podría verse favorecida incluso en caso de “no inferioridad” con respecto al resultado en comparación con la radioquimioterapia (RTChT) debido a sus menores efectos secundarios. Esta comparación directa sólo se ha investigado en unos pocos estudios hasta la fecha [14]. Así pues, se están realizando esfuerzos para combinar la TH en el tratamiento primario curativo en el marco de estudios, ya sea sola con RT o junto con RTChT resp. ChT a aplicar.

A modo de resumen, en la tabla 2 se recopila una selección de los protocolos de estudio con TH que se están reclutando actualmente en Suiza y Alemania.

Contraindicaciones de la hipertermia

La TH no es aplicable a todos los pacientes. La colocación sin dolor sobre la espalda y la aplicación de calor deben garantizarse durante una hora y media aproximadamente. ser tolerable. Debido a las ondas electromagnéticas, los DAI/marcapasos, junto con las prótesis metálicas y el material de osteosíntesis cerca de la zona tumoral, son una contraindicación. El primero puede provocar fallos de funcionamiento, el segundo un calentamiento local excesivo con quemaduras. Además, no todas las localizaciones tumorales cumplen los requisitos para la TH. Desde un punto de vista técnico, la región del cuerpo a calentar debe ser accesible para el aplicador de TH. Por ejemplo, los tumores profundos en la zona ORL que no son accesibles a la THO no pueden alcanzarse debido a la forma anular del aplicador de la THT. Sin embargo, se desarrolló un aplicador especial [15] para este fin. Además, los tumores rodeados de aire (por ejemplo, los de pulmón) pueden calentarse con dificultad debido a la baja conducción del calor.

¿Cómo se aplica la hipertermia?

La aplicación de la TH depende del dispositivo de TH y de la localización del tumor (THO frente a THT). Una o dos veces por semana, normalmente antes de la radioterapia, se calienta la región tumoral a una temperatura de 41-43°C durante 45-60 minutos.

En la THT, se realiza una tomografía computarizada de planificación en posición HT (“hamaca”) antes de la primera sesión, dibujando el volumen que se va a calentar en analogía con el PTV (Planning Target Volume). Los modelos físicos pueden utilizarse para calcular la temperatura en el lugar objetivo mediante algoritmos calibrados (de forma similar al cálculo de la dosis de radiación prevista en el tejido) o medirse con termometría indirecta en tiempo real en lugares o aberturas del cuerpo (superficie de la piel, vejiga, recto, vagina, etc.). El suministro de calor se ajusta en consecuencia. Lo más preciso sería una medición de la temperatura intersticial en el tumor. Sin embargo, la posibilidad de infección o de metástasis de implantación hace que este tipo de medición sea la excepción.

La OHT es comparativamente sencilla. También en este caso se prescinde de la medición de la temperatura intersticial. Así, la medición se realiza mediante sondas de temperatura en la piel, con lo que la aplicación de calor puede controlarse en tiempo real.

Hipertermia en Suiza

En Suiza, el TH está totalmente cubierto por el seguro médico para nueve indicaciones (Tab. 3 ) con RT ambulatoria simultánea, siempre que los pacientes se presenten en el tablón de tumores virtual semanal de la Red Suiza de Hipertermia (SHN) y la indicación del TH se haya realizado en este marco. Dado que actualmente sólo existen unos pocos centros de TH en Suiza (para la THT sólo el Hospital Cantonal de Aarau), es necesaria una buena cooperación interinstitucional. El paciente derivado externamente suele ser hipertermizado un día a la semana e irradiado en el centro de TH. El resto, en su mayoría el 80% de los tratamientos de radiación, los lleva a cabo el médico remitente.

La Red Suiza de Hipertermia (SHN) coordina otros estudios sobre la TH y proyectos técnicos innovadores bajo el patrocinio del Hospital Cantonal de Aarau. Por ejemplo, se está desarrollando un nuevo dispositivo de TH en colaboración con el ITIS/ETH de Zúrich [16]. Para más información, consulte el artículo publicado recientemente en el Boletín Suizo del Cáncer [17].

Mensajes para llevarse a casa

• La hipertermia es un potente radiosensibilizador con una buena base de pruebas, especialmente para la reirradiación de recidivas tumorales en zonas preexpuestas.
• La hipertermia puede utilizarse como un radiosensibilizador alternativo junto con la radioterapia en pacientes sin quimioterapia en el contexto curativo.
• La termo radioterapia como parte de las terapias curativas primarias se está evaluando en estudios en curso.

Conflicto de intereses: Los autores ofrecen hipertermia en combinación con radioterapia en el Hospital Cantonal de Aarau. Junto con el Dr. med. Markus Notter, del Lindenhofspital de Berna, son los fundadores de la Red Suiza de Hipertermia.

Agradecimientos: Los autores desean aprovechar esta oportunidad para dar las gracias a las siguientes personas: al Prof. Dr. med. Daniel Aebersold, del Departamento Universitario de Radiooncología del Inselspital de Berna, por la revisión crítica de este artículo; al resto de la junta de la Red Suiza de Hipertermia (SHN), a saber, el Dr. med. Markus Notter (Lindenhofspital de Berna), el PD Dr. med. Günther Gruber (Hirslanden Klinik de Zúrich), el Prof. Dr. med. Dr. med. Thomas Ruhstaller (Hospital Cantonal de San Gall) y Prof. Dr. Nicolaus Andratschke (Hospital Universitario de Zúrich); al resto del grupo de trabajo “Hipertermia” del Centro de Radiooncología KSA-KSB, a saber, el Dr. Gerd Lutters, Dietmar Marder, Olaf Timm y el Prof. Stephan Scheidegger; a la Liga contra el Cáncer de Argovia, al Consejo de Investigación del Hospital Cantonal de Aarau, al Günter-und-Regine-Kelm-
Fundación Isler y al Fondo Isler por sus muchos años de apoyo financiero.

Literatura:

1. Breasted JH: El papiro quirúrgico de Edwin Schmid. En: Licht S, editor. Calor terapéutico y carbón. 2ª ed. Baltimore: Waverly Press 1930: 196.
2. Coley WB: El tratamiento de tumores malignos mediante inoculaciones repetidas de erisipela, con un informe de diez casos originales. Am J Med Sci 1893; 105: 488-511.
3. Dewhirst MW, et al: Replanteamiento de los fundamentos biológicos de la terapia térmica. Int J Hipertermia 2005; 21(8): 779-790.
4. Datta NR, et al: Hipertermia local combinada con radioterapia y/o quimioterapia: avances recientes y promesas para el futuro. Cancer Treat Rev 2015; 41: 742-753.
5. Datta NR, et al: Hipertermia y radioterapia en los cánceres de mama locorregionales recidivantes: una revisión sistemática y metaanálisis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 94: 1073-1087.
6. Datta NR, et al: Hipertermia y radioterapia en el tratamiento de los cánceres de cabeza y cuello: revisión sistemática y metaanálisis. Int J Hipertermia 2016; 32: 31-40.
7. Datta NR, et al: Hipertermia y radioterapia con o sin quimioterapia en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: una revisión sistemática con metaanálisis convencionales y en red. Int J Hipertermia 2016; 32: 809-821.
8. Overgaard J: The heat is (still) on – the past and future of hyperthermic radiation oncology. Radiother Oncol 2013; 109: 185-187.
9. Peeken JC, et al: Integración de la hipertermia en la radiooncología moderna: ¿qué pruebas son necesarias? Front Oncol 2017; 7: 132.
10. Vaupel PW, et al.: Características fisiopatológicas y vasculares de los tumores y su importancia para la hipertermia: la heterogeneidad es la cuestión clave. Int J Hipertermia 2010; 26(3): 211-223.
11. Oei AL, et al.: Efectos de la hipertermia en las vías de reparación del ADN: un tratamiento para inhibirlas todas. Radiat Oncol 2015; 10: 165.
12. Toraya-Brown S, et al: Hipertermia tumoral local como inmunoterapia para el cáncer metastásico. Int J Hipertermia 2014; 30(8): 531-539.
13. Stutz E, et al: Lugar de la hipertermia regional en la terapia del cáncer. Schweiz Med Forum 2017; 17(48): 1074-1076.
14. Ludgens LC, et al: Radioterapia combinada con hipertermia frente a cisplatino para el cáncer de cuello de útero localmente avanzado: Resultados del ensayo aleatorizado RADCHOC. Radiother Oncol 2016; 120(3): 378-382.
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InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2018; 6(5): 35-39