Importance des inhibiteurs de la COMT dans le traitement de la maladie de Parkinson

Au fil du temps, les effets du traitement de la maladie de Parkinson par la L-Dopa peuvent fluctuer. Ensuite, le traitement de la dyskinésie et des fluctuations motrices induites par la L-Dopa représente la tâche la plus importante en pratique clinique. Un blocage supplémentaire de la COMT peut entraîner une prolongation de la demi-vie de la L-Dopa et une augmentation de la biodisponibilité.

Même plus de 50 ans après son introduction dans la pratique clinique, la L-dopa reste la substance la plus efficace pour contrôler les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson et fait toujours partie des médicaments les mieux tolérés pour traiter cette maladie [1,2]. Toutefois, le traitement permanent par L-dopa chez une partie des patients traités est corrélé à l’évolution de complications motrices sous forme de fluctuations d’efficacité et de dyskinésies induites par les médicaments. La fréquence de ces complications liées au traitement par L-dopa diffère selon la durée de la maladie et du traitement, selon la dose de L-dopa prescrite et selon l’âge des patients. Dans les études thérapeutiques contrôlées, entre 20 et 30% des patients développent des complications motrices dès les premières années; et dans la plupart des études de longue durée, cette proportion augmente à au moins 50% après plus de cinq années de traitement [3,4]. Des enquêtes menées auprès de patients révèlent régulièrement que les concernés ressentent des fluctuations d’efficacité du traitement, avec des épisodes partiellement imprévisibles, lors desquels les symptômes de Parkinson reviennent de manière plus lourde que les mouvements de troubles provoqués par les médicaments – tant que ces derniers ne prennent pas des proportions handicapantes [5]. Les dyskinésies et fluctuations motrices induites par le traitement par L-dopa représentent toujours l’une des données les plus importantes autant dans la pratique clinique que dans la recherche thérapeutique sur la maladie de Parkinson.

Fluctuations motrices sous L-dopa – spectre clinique et mécanismes sous-jacents

La représentation la plus fréquente, et souvent aussi la première, des fluctuations d’efficacité sous L-dopa est le retour des symptômes de Parkinson en fin de dose dans le cadre d’un traitement avec des prises répétées espacées de quatre heures ou plus. Il s’agit du phénomène «ON-OFF». Les baisses d’efficacité se manifestent chez les patients par le retour ou l’augmentation des signes moteurs classiques de Parkinson tels que les tremblements, la rigidité musculaire ou les difficultés à se déplacer, mais elles sont aussi associées la plupart du temps à des symptômes non moteurs comme de la démotivation, des blocages psychologiques, de la dépression, de la peur ou encore des douleurs [6]. Cette mobilité restreinte additionnée à des troubles mentaux rend ces phases OFF particulièrement désagréables pour les patients [7]. Comme l’ont montré des études comprenant des questionnaires sur les phénomènes ON/OFF, ces phénomènes peuvent ne pas être correctement classifiés, sans une enquête ciblée sur la relation entre les symptômes identifiés et les heures de prise de L-dopa [8]. D’autres manifestations de fluctuations d’efficacité sont résumées sur la figure 1.

C’est surtout la courte demi-vie (env. 90 minutes) de la L-dopa qui est responsable des fluctuations ON/OFF d’un point de vue physiopathologique. Cette demi-vie conduit à un changement régulier des concentrations minimales et maximales dans le sang d’un traitement administré en plusieurs doses tout au long de la journée. Si la capacité de stockage neuronale de dopamine, formée à partir de L-dopa exogène, se réduit au cours de la maladie, ces oscillations périphériques peuvent aussi mener à des fluctuations de la disponibilité de la dopamine synaptique. Des phénomènes tels qu’un début d’efficacité retardée d’une dose orale ou même un arrêt complet de l’efficacité d’une seule dose sont généralement liés à une absorption gastro-intestinale perturbée (transit ralenti, compétition de l’absorption intestinale de la L-dopa avec des acides aminés), alors que des baisses d’efficacité soudaines et inattendues, indépendantes des moments de prise, ont pour origine une modification pharmacodynamique [9] (fig. 1).

Les facteurs de risque les plus importants pour le développement des fluctuations motrices sont la durée de la maladie, la dose de L-dopa et l’âge des patients [10]. Si le risque de complication corrélé à la durée de la maladie est expliqué par la perte progressive des neurones dopaminergiques nigrostriés, et par conséquent de la capacité de stockage de la dopamine créée par la L-dopa exogène, l’effet de l’âge (risque supérieur chez les plus jeunes patients) n’est pas encore définitivement élucidé. Il en est de même pour l’effet de la dose de L-dopa (une plus forte dose liée au poids du patient implique de plus gros risques).

Options de traitement par médicament en cas de fluctuations motrices

En ce qui concerne la pharmacothérapie orale des patients souffrant de fluctuations motrices avec la L-dopa, trois classes de médicaments dopaminergiques sont disponibles aussi bien aux Etats-Unis qu’au Japon, ainsi que des antagonistes de récepteurs de l’angiotensine A2 pour une thérapie adjuvante [11] (tab. 1). Les agonistes de la dopamine (préparation standard orale, préparation retard et dispositif transdermique) doivent être comparés aux fluctuations provoquées par la L-dopa en raison de leur demi-vie nettement plus longue (ou plutôt de l’apport continu dû au système de patch). Selon les études cliniques s’appuyant sur les données des carnets de surveillance des patients, ces thérapies additionnelles réduisent de deux à trois heures cumulées par jour les phases OFF. Les inhibiteurs de monoamine oxydase B (IMAO-B) prolongent les effets de la L-dopa en bloquant la dégradation de la dopamine libérée par synapse et conduisent dans les études cliniques à une réduction quotidienne de la phase OFF d’env. une heure. Les inhibiteurs de la COMT prolongent les effets de la L-dopa en modifiant la pharmacocinétique périphérique et ont des effets sur la réduction des phases OFF pouvant aller d’à peine une heure à presque deux heures. Au Japon et aux États-Unis, l’istradefylline, un inhibiteur de récepteurs de l’adénosine A2, est aussi autorisée pour le traitement des fluctuations d’efficacité. Le principe d’efficacité des antagonistes alpha-2 consiste en un renforcement de la transduction de signal dopaminergique dans la voie de projection indirecte issue du striatum dans le globus pallidus. Des études récentes sur le traitement des dyskinésies induites par la L-dopa avec une formule retard d’amantadine, autorisée entre temps aux États-Unis, ont aussi mis en évidence une action de ce médicament non dopaminergique sur les fluctuations d’efficacité [12].

En complément de ces mesures thérapeutiques, les phases OFF peuvent aussi être traitées avec des médicaments à la demande (thérapies «on-demand») tels que des injections sous-cutanées d’apomorphine, ou aussi ces derniers temps aux Etats-Unis, de l’administration sublinguale d’apomorphine, ou encore des inhalations de L-dopa. Des perfusions entérales de L-dopa ainsi que des perfusions continues sous-cutanées d’apomorphine sont aussi des possibilités de traitement pour les patients qui subissent des fluctuations d’efficacité réfractaires et qui ne réagissent pas de manière satisfaisante aux différentes options citées ci-dessus [13].

Rôle des inhibiteurs de la COMT dans le traitement de la maladie de Parkinson

Le traitement par L-dopa classique consiste en une association médicamenteuse à base de L-dopa et d’un inhibiteur périphérique efficace de la décarboxylase des acides aminés aromatiques (AADC). De cette manière, il est ainsi évité que de la dopamine se forme déjà en périphérie, et plus particulièrement dans le foie, à partir de la L-dopa administrée par voie orale. Avant l’introduction de tels inhibiteurs, le traitement par L-dopa s’accompagnait d’un besoin d’une dose toujours plus importante et d’effets secondaires dopaminergiques périphériques, des nausées et des baisses de tension notamment. Cependant, malgré l’inhibiteur d’AADC, le traitement par L-dopa classique engendre un métabolisme hépatique qui utilise le cheminement métabolique, sinon peu utilisé, de la catéchol-O-Méthyl transférase. Ce cheminement métabolique de L-dopa conduit à la formation de métabolites primaires 3-o-méthyl-dopa (3-OMD), dont la demi-vie est bien plus longue que celle de la L-dopa, et leur concentration dans le sang chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et traités à la L-dopa est bien plus élevée que celle de la L-dopa (fig. 2).

Un blocage supplémentaire de la COMT (inhibiteur double des enzymes d’AADC et de la COMT) permet une prolongation de la demi-vie de la L-dopa ainsi qu’une augmentation de la biodisponibilité [14]. Historiquement, c’est l’inhibiteur de la COMT, tolcapone, qui a été le premier à démontrer une très bonne efficacité dans le traitement de la maladie de Parkinson avec une réduction des phases OFF pouvant aller jusqu’à deux heures. Cependant, il a dû être retiré du marché de manière préventive à cause d’une grave hépatotoxicité et est désormais préconisé en médicament de second choix sous un contrôle rigoureux des fonctions hépatiques. L’inhibiteur de la COMT, l’entacapone, autorisé env. un an après la première autorisation de tolcapone en 1997, ne présente aucun effet hépatotoxique de ce type, mais est moins efficace que le tolcapone [15]. Les deux inhibiteurs de la COMT de la première génération peuvent provoquer des diarrhées, qui obligent à interrompre le traitement pour 3 à 5% des patients, ainsi que la coloration des urines en raison de l’effet colorant des métabolites évacués dans l’urine de ces deux composés nitro-catéchol [14].

En 2016, un nouvel inhibiteur sélectif de la COMT agissant en périphérie a été autorisé dans l’UE pour le traitement des fluctuations d’efficacité; il s’agit de l’opicapone. Ce traitement est disponible en Suisse depuis 2020.

Pharmacologie de l’opicapone

L’opicapone est un inhibiteur de la COMT périphérique et sélectif. En comparaison avec l’entacapone, l’opicapone présente une forte affinité de liaison à l’enzyme et un plus lent taux de dissociation du complexe COMT [16]. Ce dernier point a alors pour conséquence une plus longue durée d’action par rapport à l’entacapone ou le tolcalpone, avec la possibilité pour l’opicapone d’être prescrit en une seule dose quotidienne. Les examens de l’activité de la COMT dans les érythrocytes aussi bien chez des patients sains que chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ont mis en évidence une réduction maximale pouvant atteindre 100% et env. 60% 24 heures après une seule dose (fig. 3). La forte inhibition de l’activité de la COMT par l’opicapone en comparaison avec l’entacapone se traduit aussi par une plus forte réduction de la concentration de 3 OMD dans le plasma (fig. 2). La biodisponibilité (area under the curve, AUC) d’une seule dose de L-dopa associée à un inhibiteur de la décarboxylase, peut selon la dose d’opicapone augmenter de 35%.L’opicapone se transforme principalement dans le foie en métabolites inactifs et la détérioration se produit à env. 70% par l’excrétion hépato-biliaire via les fèces. Les patients qui ont des troubles hépatiques moyennement prononcés (Child-Pugh B) connaissent de nettes augmentations de la concentration d’opicapone et de la biodisponibilité par rapport à des patients sains, si bien que des adaptations de dose peuvent être nécessaires. Aucune donnée n’est disponible sur le traitement des patients présentant de forts troubles hépatiques (Child-Pugh C) et un recours à l’opicapone n’est pas recommandé dans ce cas-là. En Suisse, la prise d’opicapone n’est généralement pas recommandée en cas de troubles des fonctions hépatiques (Child-Pugh A, B, C) ou d’une cirrhose du foie.

Études cliniques sur l’efficacité de l’opicapone

L’autorisation de l’opicapone pour traiter les fluctuations motrices chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et traités à la L-dopa se base sur les preuves d’efficacité de deux grandes études menées en double aveugle de phase III (BIPARK I et II) regroupant un total de plus de 1000 patients [18] (fig. 4). Dans l’étude BIPARK I, trois doses d’opicapone (5 mg, 25 mg, 50 mg) ont été comparées avec un placébo et de l’entacapone comme comparatif actif, alors que dans l’étude BIPARK II, 25 et 50 mg d’opicapone ont été comparés avec un placébo. Les patients du panel étaient atteints de la maladie depuis entre 7–8 ans en moyenne et dans le contexte des études, la phase OFF quotidienne était d’env. six heures en moyenne. L’altération de la phase OFF quotidienne entre le début des études et la fin de la phase de traitement en double aveugle au bout de 15 semaines est le point d’équivalence primaire des deux études. Des analyses secondaires ont établi la prolongation de la phase ON sur le même laps de temps, des modifications dans la proportion de phases OFF et ON, le nombre de répondants de la phase OFF avec une réduction d’au moins une heure et des répondants de la phase ON avec une prolongation d’au moins une heure. Des spécialistes et patients ont par ailleurs évalué le ressenti général par rapport aux changements impliqués sur l’état des patients atteints de la maladie de Parkinson ainsi que l’indice de qualité de vie (PDQ-39).

Les résultats des études en lien avec le point d’équivalence primaire de BIPARK I et BIPARK II sont représentés sur la figure 5. La réduction moyenne de la phase OFF avec une dose de 50 mg d’opicapone était quasiment de deux heures, et numériquement supérieure par rapport à un traitement avec de l’entacapone (1,6 h). La comparaison entre l’opicapone et l’entacapone a été exposée dans BIPARK I uniquement selon le principe de non-infériorité, une nette supériorité statistique d’opicapone n’a pu être prouvée dans le format choisi. L’effet placébo était similaire dans les deux études (env. une heure) et les changements dans les phases ON étaient proportionnels à la réduction des phases OFF dans les deux études (1,4 et 1,8 heure respectivement pour l’opicapone 50 mg contre 0,8 heure pour le placébo).

Au terme de la phase de trois mois en double aveugle de BIPARK I et BIPARK II, la poursuite d’un traitement à l’opicapone a été proposée aux patients dans le cadre d’une phase de prolongation d’un an. Dans ce contexte, tous les patients ont ensuite reçu 25 mg d’opicapone une fois par jour avec la possibilité que la dose soit adaptée au cours du traitement. La persistance des effets sur la réduction des phases OFF et la prolongation des phases ON pour tous les patients, qui avaient déjà été traités à l’opicapone durant la phase en double aveugle, sont les résultats les plus importants de ces études de prolongation. Dans l’étude de prolongation de BIPARK I, une autre amélioration statistiquement importante de 40 minutes a été observée sur la phase OFF quotidienne absolue après le changement de l’entacapone en double aveugle vers le traitement d’opicapone 50 mg [22]. Dans une analyse post-hoc de cette étude de prolongation, les effets ont été plus prononcés encore dans un sous-groupe de 122 patients, qui ont été traités à l’opicapone 50 mg jusqu’à la fin de l’étude, avec une réduction des phases OFF d’env. 70 minutes en comparaison avec le traitement à l’entacapone en double aveugle et un gain de 53 minutes de phases ON sans lourdes dyskinésies (fig. 6). Une autre analyse post-hoc a déterminé la proportion de patients qui, au cours de la phase en double aveugle de BIPARK I et BIPARK II sous opicapone 50 mg, ont présenté une réduction des phases quotidiennes OFF ou une prolongation des phases quotidiennes ON d’au moins deux heures du début à la fin de l’étude (que l’on appelle les «super-répondants»). Sur un total de 265 patients dans les deux études, 100 (soit 37%) ont rempli ce critère (Antonini et al., Poster EAN 2020).

Tolérance de l’opicapone dans les études cliniques

Les effets secondaires les plus fréquents de l’opicapone dans les études résumées ci-dessus sont les dyskinésies, qui ont été rapportées dans 16% (BIPARK I) et 24% (BIPARK II) des cas pour le dosage de 50 mg – contre 4% et 8% respectivement pour les patients ayant reçu le placébo dans les deux études (tab. 2). Dans les études BIPARK I et BIPARK II, env. 6% des patients sous opicapone 50 mg ont rapporté des problèmes de constipation, mais aucun cas de diarrhées ou de colorations des urines cliniquement intéressant n’a été recensé. De même, dans les études BIPARK I et II (y compris les études de prolongation), aucune indication n’a été révélée sur une éventuelle toxicité hépatique, et aucune différence n’a été observée entre l’opicapone et le placébo sur les effets secondaires provoqués par l’interruption des études [18,23,24].

Mise en place de l’opicapone dans la pratique clinique

La dose quotidienne d’opicapone recommandée est de 50 mg et doit être prise en une seule fois une heure avant ou après une dose de L-dopa. Une prise simultanée des préparations de L-dopa et d’opicapone peut mener à une hausse significative du taux d’absorption de L-dopa, si bien que, d’un point de vue pragmatique, il est recommandé de prendre l’opicapone avant d’aller au lit; il est ainsi généralement facile de respecter un délai d’une heure avec la dernière dose quotidienne. Un changement de traitement de l’entacapone ou du tolcapone à l’opicapone peut être réalisé dans les 24 heures sans phase de ‹washout›, puisque l’inhibiteur de la COMT des deux médicaments a un effet de moins de 24 heures. Alors que certains des effets secondaires limitants de l’entacapone ou du tolcapone (diarrhées, coloration des urines ou hépatotoxicité dans le cas du tolcapone) n’ont pas été observés jusqu’à présent, l’opicapone peut provoquer des effets secondaires dopaminergiques en raison de l’augmentation de la biodisponibilité de la L-dopa. Le plus souvent, c’est l’induction ou le renforcement des dyskinésies induites par les médicaments, qui, la plupart du temps, peuvent être corrigés en réduisant la dose quotidienne de L-dopa ou en l’accompagnant de traitements dopaminergiques tels que l’inhibiteur MAO-B ou les agonistes de la dopamine. Pour les patient(e)s qui souffrent de dyskinésies fonctionnelles avant de prendre de l’opicapone, une réduction de la dose de L-dopa de 20–30% peut être envisagée en même temps que le début du traitement. Dans ce cas, un contrôle à court terme (en consultation ou par téléphone) doit par ailleurs avoir lieu pour vérifier si cette réduction n’a pas provoqué une dégradation de l’état de la maladie de Parkinson, et le cas échéant si des modifications doivent être entreprises. Un risque augmenté des effets dopaminergiques indésirables après avoir ajouté l’opicapone existe aussi chez les patient(e)s présentant un dysfonctionnement cognitif, tout particulièrement en cas d’antécédents en termes d’hallucinations ou de confusion induites par des médicaments. Dans ce cas aussi, les contrôles à court terme sont nécessaires, de même que les adaptations éventuelles dans la prise du traitement (réduction de la dose dopaminergique, ajout de quétiapine ou de clozapine).

Une étude d’observation récente réalisée sur 495 patient(e)s dans une configuration de pratique clinique a mis en évidence un taux total d’interruption de traitement causée par des effets secondaires de 17% dans les trois à six premiers mois. Les dyskinésies sont apparues dans 11% des cas, mais n’ont été une cause d’interruption du traitement que dans 1% des cas [25]. La part de patients qui, trois mois après le début du traitement à l’opicapone, se sont attribués l’un des trois niveaux d’amélioration (de peu à beaucoup mieux) sur l’échelle d’auto-évaluation (‹Patient Global Impression of Change›, P-GIC) s’élève en revanche à 77% (48% «beaucoup» ou «vraiment beaucoup» mieux).

Résumé

L’ajout d’inhibiteurs de la COMT est une stratégie efficace, couverte par de nombreuses études de grande qualité, pour améliorer les fluctuations motrices dans le cadre d’un traitement par L-dopa [11]. L’entacapone et l’opicapone font partie dans cette indication des médicaments de premier choix, alors que le tolcapone est catégorisé comme un recours de second choix en raison de son hépatotoxicité. L’inhibiteur de la COMT pharmacologique est la seule approche thérapeutique par médicament contre la maladie de Parkinson. Il modifie immédiatement l’un des facteurs pathogènes les plus importants dans le développement des fluctuations d’efficacité – la courte demi-vie de la L-dopa. L’administration combinée de L-dopa et d’inhibiteurs de la COMT chez les patient(e)s présentant ces complications motrices apparaît donc comme une approche raisonnable, qui doit être mise en place le plus tôt possible. Pour des raisons théoriques, il a même été établi qu’une association avec un inhibiteur de la COMT dès le début du traitement avec la L-dopa pourrait prévenir des complications motrices. Une seule étude s’est attelée pour l’instant à cette question, et a cependant trouvé des effets négatifs avec l’apparition plus rapide et plus fréquente de dyskinésies dans les quatre ans [10].

Jusqu’à présent, le traitement par inhibiteur de la COMT était limité par la toxicité du très efficace tolcapone, d’une part, et par une efficacité moindre de l’entacapone, d’autre part. Une réaction d’intolérance intestinale avec de lourdes diarrhées et une coloration des urines s’ajoute aux caractéristiques de ces deux substances. L’opicapone, un traitement très efficace, vient désormais compléter cette catégorie et présente quelques avantages: l’effet inhibiteur sur la COMT est nettement plus fort que celui de l’entacapone, ce qui s’est traduit, dans les études cliniques, par de plus forts effets sur la réduction des phases quotidiennes OFF. L’inhibition de la COMT par l’opicapone est relativement longue, ce qui permet une seule prise par jour; des diarrhées et des colorations des urines n’ont pas été observées dans les études cliniques. Cela devrait stimuler le recours aux inhibiteurs de la COMT dans la gestion des fluctuations d’efficacité, tout en prenant en considération néanmoins qu’un renforcement des effets de la L-dopa peut aussi impliquer des effets secondaires dopaminergiques. Il s’agit en premier lieu de dyskinésies, qui peuvent presque toujours être contrôlées par une réduction de la dose de L-dopa. Les -‹effets d’économie› de la L-dopa atteints en ajoutant de puissants inhibiteurs de la COMT peuvent aussi être utilisés dans la pratique pour éviter une augmentation de la fréquence de la dose de L-dopa.

L’inhibition de la COMT est une approche raisonnable pour optimiser la prise de la L-dopa chez les patients atteints de la maladie Parkinson et subissant des fluctuations d’efficacité; elle est aussi pertinente et efficace en combinaison avec d’autres types de médicaments (tab. 1). Un diagnostic clinique au bon moment des fluctuations ON/OFF est un pré-requis pour mettre en place un traitement en temps voulu, ce qui n’est possible qu’en passant suffisamment de temps à interroger le patient, et le cas échéant, ses proches ou soignants.

Take-Home-Messages

• Plus de la moitié des patients traités avec de la L-dopa pour la maladie de Parkinson développent des fluctuations motrices de longue durée (fluctuations ON/OFF). Les phases OFF sont particulièrement désagréables pour les concernés à cause d’un ensemble de symptômes moteurs et non moteurs; pour autant, dans la pratique, les fluctuations ON/OFF peuvent facilement ne pas être remarquées sans un questionnement ciblé.
• La courte demi-vie de L-dopa conduit à des fluctuations de sa concentration dans le sang en fonction de la dose administrée, et est un facteur central dans la pathogénèse des fluctuations d’efficacité sous L-dopa.
• Les inhibiteurs de la COMT interviennent dans le métabolisme périphérique de L-dopa et prolongent ainsi la demi-vie et la biodisponibilité. Ce sont donc des médicaments de premier choix pour réduire les fluctuations d’efficacité de L-dopa.
• L’opicapone est un nouvel inhibiteur de la COMT périphérique efficace avec une durée d’action plus longue et la possibilité de prendre une seule dose par jour. L’efficacité de l’inhibiteur de la COMT est plus importante que ­celle de l’entacapone et des études cliniques ont mis en évidence de plus grandes réductions des phases OFF quotidiennes.
• L’opicapone présente des avantages par rapport aux inhibiteurs de la COMT précédents, notamment parce qu’aucune diarrhée ou coloration des urines n’y a été corrélée. Une augmentation possible des dyskinésies induites par la L-dopa est l’effet secondaire le plus important de l’opicapone, si bien que des réductions de la dose de L-dopa peuvent s’avérer nécessaires.
• L’ajout d’inhibiteurs de la COMT est une mesure pharmacologique rationnelle et évidente pour optimiser la pharmacocinétique de la L-dopa lors de l’apparition de fluctuations d’efficacité.

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