L’évolocumab et l’alirocumab, des inhibiteurs de PCSK9, peuvent être utilisés avec succès pour réduire le cholestérol LDL, comme le montrent de grandes études de résultats. Des études telles que JUPITER et CANTOS ont examiné si l’anti-inflammation pouvait également réduire le risque cardiovasculaire de manière prophylactique.
Personne ne peut vivre sans athérosclérose. La somme des facteurs de risque détermine la rapidité avec laquelle le premier infarctus du myocarde, mortel ou non, se produit et la rapidité avec laquelle le deuxième infarctus du myocarde suit le premier. L’augmentation du cholestérol LDL est un facteur de risque central sur lequel il est possible d’agir. Tant en prévention primaire qu’en prévention secondaire, il existe une association presque linéaire entre la réduction du cholestérol LDL obtenue et le risque cardiovasculaire. Le risque cardiovasculaire est d’autant plus faible que le LDL peut être abaissé, des études ayant permis d’atteindre des valeurs de LDL de 1,8 mmol/l (70 mg/dl) avec les statines, a rapporté le professeur Christian Müller, directeur de la recherche clinique et de la cardiologie hospitalière, Hôpital universitaire de Bâle. Deux grandes études de résultats ont été menées pour déterminer s’il était possible de réduire encore plus le risque cardiovasculaire lorsque le LDL est également réduit par des inhibiteurs de PCSK9.
Un concept thérapeutique inspiré de la biologie
Les études menées sur les porteurs de mutations de perte de fonction du gène PCSK9 ont révélé non seulement des taux de LDL bas, mais aussi un faible risque d’infarctus du myocarde. La molécule PCSK9 a la fâcheuse tendance à se lier au récepteur LDL situé sur la membrane des cellules hépatiques et, une fois internalisée dans la cellule, à l’entraîner en quelque sorte dans sa mort. Les inhibiteurs de PCSK9 sont des anticorps monoclonaux qui empêchent la liaison de PCSK9 aux récepteurs LDL et la dégradation des récepteurs liés. Les inhibiteurs de PCSK9 augmentent ainsi le nombre de récepteurs LDL sur les cellules hépatiques, renforcent la dégradation des LDL et réduisent le taux de LDL circulant. L’efficacité clinique et la sécurité de l’évolocumab, un inhibiteur de PCSK9 (par voie sous-cutanée 140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg une fois par mois en plus du traitement par statine) a été testé dans l’étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) chez 27 564 patients atteints de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (dont 81,1% avec une maladie coronarienne stable après un infarctus du myocarde). L’évolocumab (Repatha®) a réduit le cholestérol LDL de manière très efficace (après 168 semaines, le taux médian de LDL était de 0,8 mmol/l, contre 2,3 mmol/l avec le placebo). En ce qui concerne le critère d’évaluation principal (événement cardiovasculaire majeur), une réduction significative (HR 0,85) a été observée dans les trois ans par rapport au placebo. La réduction absolue du risque était de 2%. Il n’y a pas eu plus d’événements indésirables par rapport au placebo.
Réduire le LDL et la mortalité après un syndrome coronarien aigu
L’étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo ODYSSEY OUTCOMES a inclus 18 924 patients de 1 à 12 mois après un infarctus aigu du myocarde ou une angine de poitrine instable, après que leur taux de cholestérol LDL ne soit pas descendu en dessous de 1,8 mmol/l malgré un traitement par statine à haute intensité pendant la période de run-in [2]. Dans cette étude, une plage cible de LDL correspondant aux valeurs de LDL des nourrissons en bonne santé (0,65 à 1,29 mmol/l) a été définie et le traitement par alirocumab (Praluent®) a été titré (75 mg ou 150 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée). En raison de la définition de l’intervalle cible avec titration de la dose, la réduction persistante du cholestérol LDL obtenue dans l’étude ODYSSEY était légèrement moins importante que celle obtenue dans l’étude FOURIER (réduction du LDL de 54,7% après quatre ans par rapport au placebo). En ce qui concerne le critère d’évaluation principal (événement cardiovasculaire majeur), les résultats sont les mêmes dans les deux études. Après quatre ans, l’alirocumab a atteint une réduction absolue du risque de 1,6% (HR 0,85) par rapport au placebo. Contrairement à l’étude FOURIER, une réduction de la mortalité totale a également été observée, avec une réduction du risque absolu de 0,6% (HR 0,85). Les événements indésirables n’ont pas été plus fréquents avec l’alirocumab qu’avec le placebo [2]. Plus c’est bas, mieux c’est (jusqu’à 0,8 mmol/l) – cela pourrait s’appliquer au cholestérol LDL, conclut l’orateur. L’effet préventif de l’inhibition des PCSK9 (associée à un régime et à un traitement intensif par statines) sur cinq ans serait une réduction de 20% des événements cardiovasculaires graves pour chaque réduction du taux de cholestérol LDL de 1 mmol/l.
Prophylaxie primaire anti-inflammatoire des événements cardiovasculaires
Les réactions inflammatoires ne sont pas seulement impliquées dans la formation et la croissance des plaques d’athérosclérose, elles renforcent également leur instabilité avec un risque de rupture, de thrombose et d’infarctus. François Mach, Division de Cardiologie, Hôpitaux Universitaires de Genève. Les statines ne réduisent pas seulement le cholestérol LDL, elles ont également un effet anti-inflammatoire. Il y a dix ans, la vaste étude de prévention primaire JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention : an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) a été publiée [3]. Les participants sains à l’étude (femmes >60 ans, hommes >50 ans) présentaient une CRP haute sensibilité élevée (≥2 mg/l), mais pas d’hyperlipidémie (LDL <3,4 mmol/l). Chaque jour, 8901 participants à l’étude ont pris soit 20 mg de rosuvastatine, soit un placebo. Par rapport au placebo, la statine a réduit le LDL de 50%, la hsCRP de 37% et le risque d’événements cardiovasculaires de 44% pendant une durée médiane de deux à cinq ans maximum. C’est probablement la combinaison de la réduction du LDL et de l’anti-inflammation qui a été responsable de l’important bénéfice prophylactique.
Prophylaxie secondaire des événements cardiovasculaires par des anti-inflammatoires
L’étude CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) a examiné ce qu’il était possible d’obtenir en prévention secondaire des maladies cardiovasculaires par le biais d’une simple inhibition de l’inflammation sans modification des lipides [4]. Des patients souffrant d’une maladie coronarienne stable après un infarctus du myocarde et présentant une hsCRP élevée (≥2 mg/l) ont reçu des injections sous-cutanées de canakinumab (à trois doses différentes) ou un placebo à trois mois d’intervalle. Le canakinumab (Ilaris®), un médicament biologique qui bloque la cytokine pro-inflammatoire IL-1β, est utilisé pour traiter les maladies auto-inflammatoires (par exemple, l’arthrite juvénile idiopathique systémique). Comparé au placebo, le canakinumab a réduit davantage l’inflammation (diminution de 37% plus importante de la hsCRP dans la dose de 150 mg), mais pas le cholestérol LDL ni d’autres valeurs lipidiques [4]. L’effet anti-inflammatoire du canakinumab a non seulement entraîné une réduction des événements cardiovasculaires graves (de 15% avec 150 mg), mais aussi une diminution de l’incidence du cancer, en particulier des décès par cancer du poumon. Il est possible qu’à l’avenir, le bloqueur d’IL-1β soit utilisé en oncologie avant même d’être utilisé chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, a déclaré l’orateur.
Source : Swiss Society of Cardiology Joint Annual Meeting, 6-8 juin 2018, Bâle.
Littérature :
- Sabatine MS, et al : Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017 ; 376 : 1713-1722.
- Steg PG, et al : Evaluation des résultats cardiovasculaires après un syndrome coronarien aigu pendant le traitement par alirocumab – ODYSSEY OUTCOMES. Présenté à l’American College of Cardiology 67th Annual Scientific Session, Orlando/FL, USA, 10 mars 2018.
- Ridker PM, et al : Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008 ; 359 : 2195-2207.
- Ridker PM, et al : Traitement anti-inflammatoire avec canakinumab pour la maladie athérosclérotique. N Engl J Med 2017 ; 377 : 1119-1131.
CARDIOVASC 2018 ; 17(4) – publié le 8.8.2018 (ahead of print)
