Los inhibidores de la PCSK9 evolocumab y alirocumab pueden utilizarse con éxito para reducir el colesterol LDL, como demuestran amplios estudios de resultados. En estudios como JUPITER y CANTOS se ha investigado si la antiinflamación también puede reducir profilácticamente el riesgo cardiovascular.
Nadie pasa por la vida completamente sin aterosclerosis. La suma de los factores de riesgo determina la rapidez con la que se produce el primer infarto de miocardio mortal o no mortal y la rapidez con la que el segundo infarto de miocardio sigue al primero. Un factor de riesgo central sobre el que se puede influir es el aumento del colesterol LDL. Tanto en prevención primaria como secundaria, existe una asociación casi lineal entre la reducción alcanzada del colesterol LDL y el riesgo cardiovascular. El riesgo cardiovascular es menor cuanto más bajo puede reducirse el LDL, por lo que en los estudios con estatinas se alcanzaron valores de LDL de 1,8 mmol/l (70 mg/dl), informó el Prof. Christian Müller, MD, Jefe de Investigación Clínica y Cardiología Hospitalaria del Hospital Universitario de Basilea. En dos grandes estudios de resultados se investigó si es posible reducir aún más el riesgo cardiovascular cuando se reduce adicionalmente el LDL con inhibidores de la PCSK9.
Un concepto de terapia inspirado en la biología
Los estudios realizados en portadores de mutaciones de pérdida de función del gen PCSK9 mostraron no sólo niveles bajos de LDL, sino también un bajo riesgo de infarto de miocardio. La molécula PCSK9 tiene la propiedad desfavorable de unirse al receptor LDL de la membrana de la célula hepática y, tras internalizarse en la célula, arrastrarla hasta cierto punto con ella hasta su muerte. Los inhibidores de la PCSK9 son anticuerpos monoclonales que impiden que la PCSK9 se una a los receptores de LDL y degraden los receptores unidos. De este modo, los inhibidores de la PCSK9 aumentan el número de receptores de LDL en las células hepáticas, potencian la degradación de las LDL y reducen el nivel de LDL circulante. La eficacia clínica y la seguridad del inhibidor de PCSK9 evolocumab (subcutáneo 140 mg cada quince días o 420 mg una vez al mes además del tratamiento con estatinas) se probó en el ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) en 27 564 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (el 81,1% de los cuales tenía una enfermedad arterial coronaria estable tras un infarto de miocardio). Evolocumab (Repatha®) redujo el colesterol LDL de forma muy eficaz (tras 168 semanas, valor medio de LDL 0,8 mmol/l, con placebo 2,3 mmol/l). Se produjo una reducción significativa del criterio de valoración principal (acontecimiento cardiovascular grave) en un plazo de tres años en comparación con el placebo (HR 0,85). La reducción absoluta del riesgo fue del 2%. No hubo más acontecimientos adversos en la comparación con placebo.
Reducir el LDL y la mortalidad tras un síndrome coronario agudo
El ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego ODYSSEY OUTCOMES incluyó a 18.924 pacientes entre 1 y 12 meses después de un infarto agudo de miocardio o una angina inestable después de que su nivel de colesterol LDL no hubiera descendido por debajo de 1,8 mmol/l a pesar del tratamiento con estatinas de alta intensidad durante el periodo de rodaje [2]. En este estudio, se fijó un rango objetivo de LDL que correspondía a los niveles de LDL de los lactantes sanos (0,65 a 1,29 mmol/l), y se tituló la terapia con alirocumab (Praluent®) (75 mg o 150 mg por vía subcutánea cada quince días). El establecimiento del intervalo objetivo con titulación de dosis significó que la reducción persistente del colesterol LDL conseguida en el ensayo ODYSSEY fue ligeramente menos pronunciada en comparación con el ensayo FOURIER (reducción del LDL del 54,7% tras cuatro años en comparación con el placebo). Con respecto al criterio de valoración principal del estudio (acontecimiento cardiovascular grave), se obtuvieron los mismos resultados en ambos estudios. Después de cuatro años, el alirocumab consiguió una reducción absoluta del riesgo del 1,6% (HR 0,85) en comparación con el placebo. A diferencia del estudio FOURIER, también se detectó una reducción de la mortalidad por todas las causas, con una reducción del riesgo absoluto del 0,6% (HR 0,85). Los acontecimientos adversos no se produjeron con mayor frecuencia con alirocumab que con placebo [2]. Cuanto más bajo mejor (hasta 0,8 mmol/l) – esto podría aplicarse al colesterol LDL, concluyó el ponente. El efecto preventivo alcanzable mediante la inhibición de la PCSK9 (junto con la dieta y el tratamiento intensivo con estatinas) en cinco años consiste en una reducción de los episodios cardiovasculares graves del 20% por cada reducción del colesterol LDL de 1 mmol/l.
Profilaxis primaria antiinflamatoria de los eventos cardiovasculares
Las reacciones inflamatorias no sólo intervienen en la formación y el crecimiento de las placas ateroscleróticas, sino que también aumentan su inestabilidad con el riesgo de rotura, trombosis e infarto. Los pacientes que sufren un acontecimiento coronario agudo presentan una elevada actividad inflamatoria con una PCR elevada en la sangre, informó el Prof. Dr. François Mach, de la División de Cardiología de los Hospitales Universitarios de Ginebra. Las estatinas no sólo reducen el colesterol LDL, sino que también tienen un efecto antiinflamatorio. Hace diez años se publicó el ensayo integral de prevención primaria JUPITER (Justificación del uso de estatinas en la prevención: un ensayo de intervención que evalúa la rosuvastatina) [3]. Los participantes sanos del estudio (mujeres >60 años, hombres >50 años) tenían una PCR de alta sensibilidad elevada (≥2 mg/l) pero no hiperlipidemia (LDL <3,4 mmol/l). Cada uno de los 8901 participantes en el estudio tomó 20 mg diarios de rosuvastatina o placebo. En comparación con el placebo, la estatina redujo las LDL en un 50%, la hsCRP en un 37% y el riesgo de eventos cardiovasculares en un 44% durante una mediana de dos y un máximo de cinco años. Es probable que la combinación de reducción de LDL y antiinflamación fuera responsable del gran beneficio profiláctico.
Profilaxis secundaria antiinflamatoria de los eventos cardiovasculares
Lo que se puede conseguir con la antiinflamación pura sin cambios lipídicos en la profilaxis cardiovascular secundaria se investigó en el ensayo CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) [4]. Los pacientes con cardiopatía coronaria estable tras un infarto de miocardio y con hsCRP elevada (≥2 mg/l) recibieron inyecciones subcutáneas de canakinumab (en tres dosis diferentes) o placebo a intervalos de tres meses cada una. El biológico canakinumab (Ilaris®) bloquea la citocina proinflamatoria IL-1β y se utiliza para tratar enfermedades autoinflamatorias (por ejemplo, la artritis idiopática juvenil sistémica). En comparación con el placebo, el canakinumab redujo más la inflamación (un 37% más de reducción de la hsCRP en la dosis de 150 mg), pero no el colesterol LDL ni otros niveles de lípidos [4]. El efecto antiinflamatorio del canakinumab no sólo redujo los episodios cardiovasculares graves (en un 15% con 150 mg), sino que también disminuyó la incidencia del cáncer, especialmente las muertes por cáncer de pulmón. Es posible que el bloqueador de la IL-1β se utilice en oncología en el futuro, incluso antes que en pacientes cardiovasculares, afirmó el ponente.
Fuente: Reunión anual conjunta de la Sociedad Suiza de Cardiología, 6-8 de junio de 2018, Basilea.
Literatura:
- Sabatine MS, et al: Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017; 376: 1713-1722.
- Steg PG, et al: Evaluación de los resultados cardiovasculares tras un síndrome coronario agudo durante el tratamiento con alirocumab – ODYSSEY OUTCOMES. Presentado en la 67ª Sesión Científica Anual del Colegio Americano de Cardiología, Orlando/FL, EE.UU., 10 de marzo de 2018.
- Ridker PM, et al: Rosuvastatina para prevenir eventos vasculares en hombres y mujeres con proteína C reactiva elevada. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.
- Ridker PM, et al: Terapia antiinflamatoria con canakinumab para la enfermedad aterosclerótica. N Engl J Med 2017; 377: 1119-1131.
CARDIOVASC 2018; 17(4) – publicado el 8/8/2018 (antes de impresión).
