Comme chaque année, le congrès de l’ASH s’est déroulé dans l’effervescence de la période précédant Noël. Cette fois-ci, des experts en hématologie et en oncologie se sont réunis à San Diego. Le myélome multiple a également été un sujet important en 2016. La discussion a porté sur la transplantation autologue de cellules souches. Des méthodes telles que la transplantation en tandem ou la consolidation étendue peuvent-elles être supérieures au traitement d’entretien par lénalidomide seul ? Et la qualité de vie ne souffre-t-elle pas de toute façon de la poursuite d’une thérapie active ? De nouvelles études peuvent clarifier en partie ces questions.
Des études de phase III [1–3] montrent que le traitement d’entretien par lénalidomide peut améliorer la survie sans progression et, dans certains cas, la survie globale chez les patients atteints de myélome multiple ayant subi une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
Une grande étude de transplantation randomisée appelée StaMINA, menée aux États-Unis, a été présentée à l’ASH 2016 et a examiné d’autres interventions dans le cadre d’une autogreffe de cellules souches par rapport à la variante mentionnée ci-dessus. Tous les bras ont été soumis à un traitement d’entretien par lénalidomide à une dose orale maximale tolérée de 5-15 mg/j jusqu’à la progression (avec des modifications de dose en cas de toxicité). L’âge médian était de 57 ans. Les patients étaient sous traitement initial depuis un an ou moins (pour plus de la moitié, il s’agissait d’une combinaison de bortézomib, de lénalidomide et de dexaméthasone, et pour 15%, de cyclophosphamide-bortézomib-dexaméthasone) et ne devaient pas présenter de progression.
- Dans le bras 1, 254 patients ont reçu du melphalan 200 mg/m2 en préparation à une greffe de cellules souches hématopoïétiques et quatre cycles de consolidation RVD (lénalidomide 15 mg/j les jours 1 à 14, dexaméthasone 40 mg/j les jours 1, 8 et 15 et bortézomib 1,3 mg/m2 les jours 1, 4, 8 et 11 tous les 21 jours).
- Dans le bras 2, 247 patients ont reçu une greffe de cellules souches dite en tandem (deuxième greffe 60-180 jours après la première) avec également du melphalan 200 mg/m2.
- Dans le bras 3, 257 patients ont reçu une greffe simple de cellules souches (plus melphalan 200 mg/m2).
La version simple suffit
Le critère d’évaluation principal de l’étude de phase III, la survie sans progression à 38 mois, n’a pas montré de différences significatives entre les bras. Dans l’ordre ci-dessus, la PFS calculée était de 57%, 56% et 52%. La même tendance a été observée pour la survie globale (critère d’évaluation secondaire) : 86%, 82% et 83%, respectivement. De plus, aucune différence significative n’a été observée en ce qui concerne la mortalité associée au traitement, qui était globalement faible (alors que la survie globale était élevée dans les trois bras, comme indiqué précédemment).
La probabilité d’une deuxième tumeur était de 6%, 5,9% et 4%, respectivement, ce qui a été décrit comme étant cohérent avec les études précédentes.
Des différences pertinentes ont été observées en ce qui concerne l’observance : au total, 12%, 32% et 5% respectivement étaient non conformes au traitement attribué après la première transplantation. La deuxième transplantation en particulier n’a donc pas pu être réalisée dans un tiers des cas.
Un suivi à long terme de l’étude est en cours. Il reste à voir si, pour un sous-groupe de patients, un avantage de la transplantation en tandem sera peut-être démontré. Actuellement, un tel avantage semble être très marginal.
Dans l’ensemble, les données suggèrent que moins c’est plus. Une deuxième transplantation ou une consolidation élargie avec plus de chimiothérapie n’a pas apporté de bénéfice. Bien que des analyses plus précises des sous-groupes soient encore attendues, il s’agit d’une nouvelle importante, y compris pour les patients, ont déclaré plusieurs experts lors du congrès. Les transplantations en particulier peuvent être une procédure éprouvante et coûteuse pour les personnes concernées. La question de l’extension de la consolidation fera certainement l’objet de discussions, car certains résultats vont dans le bon sens.
L’étude Myeloma XI
Ce qui est certain, c’est que : Le traitement d’entretien par lénalidomide est efficace, et pas seulement chez les patients éligibles à la transplantation. Myeloma XI, une étude de phase III également présentée à l’ASH 2016, a de nouveau évalué sur un large échantillon la survie sans progression du myélome multiple symptomatique nouvellement diagnostiqué après un traitement d’induction par thalidomide ou lénalidomide plus cyclophosphamide et dexaméthasone – suivi d’une transplantation avec 200 mg/m2 de melphalan pour les personnes éligibles à la transplantation. Ces derniers ont reçu le traitement d’entretien par lénalidomide 100 jours plus tard, alors que les personnes non éligibles à la transplantation l’ont reçu dès la réponse maximale. La dose était de 10 mg/j en cycles de 21/28 jours – des ajustements de dose étaient autorisés.
Au total, 857 participants ont reçu un traitement d’entretien. Il s’agissait maintenant de comparer les valeurs de survie avec celles des 693 patients de l’étude qui n’avaient pas du tout reçu de traitement d’entretien.
Benefit confirme
Les données intérimaires après 26 mois de suivi sont clairement en faveur de la première stratégie :
- La médiane de la survie sans progression était de 37 mois contre 19 mois. Par rapport au traitement de non-entretien, l’entretien a donc réduit le risque de progression de 55% de manière significative (HR 0,45 ; IC à 95% 0,39-0,52). Des valeurs significatives ont été observées à la fois dans le groupe transplantation et dans le groupe non transplantation (54 et 56% de réduction du risque à 60 et 26 mois de PFS médiane).
- Les résultats étaient indépendants de la réponse ou du traitement d’induction et ont été observés dans différents groupes de risque.
- 21,5% ont arrêté le traitement par lénalidomide en raison de toxicités. Chez les patients recevant la lénalidomide pendant plus d’un an, le bénéfice a été particulièrement marqué par rapport à ceux qui ont dû arrêter le traitement à la lénalidomide il y a un an (pour d’autres raisons, pas pour cause de progression) – le risque de progression a été réduit d’un énorme 65%. C’est ce qu’ont montré les premières analyses exploratoires.
- Les effets secondaires de grade 3 et 4 comprenaient la neutropénie (35%), la thrombocytopénie (7,4%), l’anémie (4,4%), la neuropathie périphérique (1,4%). 72 tumeurs malignes primaires secondaires (SPM) ont été observées (dont 48 dans le groupe d’entretien). Des thromboembolies veineuses sont survenues dans 2,3% des cas.
Qu’en est-il de la qualité de vie ?
En principe, un traitement d’entretien comporte toujours le risque d’avoir un impact négatif sur la qualité de vie liée à la santé. Néanmoins, il existe relativement peu d’études dans le domaine du myélome multiple qui ont examiné de plus près cet aspect du traitement d’entretien, en particulier après une autogreffe de cellules souches.
L’ASH 2016 a donc également apporté de nouvelles informations à ce sujet, issues d’une grande cohorte américaine observée de manière prospective de patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui, après un traitement d’induction plus une transplantation de première ligne, ont suivi soit un traitement d’entretien non défini (y compris le lénalidomide seul), soit le lénalidomide seul, soit aucun traitement d’entretien. Il y avait 238, 167 et 138 personnes dans les bras respectifs, avec un âge médian de 60 ans (61% étaient des hommes, 64% avaient un statut de performance ECOG de 0/1 et 56% souffraient d’une tumeur de stade I/II du SSI). Ceux qui ont reçu un traitement d’entretien avaient déjà reçu plus souvent une trithérapie comme traitement d’induction (64%, 66% et 51% respectivement).
Qualité de vie comparable
La qualité de vie a été évaluée à l’aide de l’indice EQ-5D. Les critères d’évaluation secondaires étaient le Functional Assessment of Cancer Therapy-Multiple Myeloma (FACT-MM) et le Brief Pain Inventory (BPI). En moyenne, le traitement d’entretien a duré 23 mois dans le premier groupe, non précisé, et 24,4 mois dans celui sous lénalidomide seul.
La médiane des patients de chaque bras a rempli le questionnaire EQ-5D sur ce sujet environ cinq fois chacun. Les scores de base de qualité de vie étaient comparables dans les trois groupes et se situaient entre 0,75 et 0,76 pour l’EQ-5D.
Même après la transplantation et avec un traitement d’entretien, les valeurs des trois scores mentionnés ne différaient pas significativement de celles du groupe sans traitement d’entretien (tab. 1) – un résultat qui peut encourager les patients ayant poursuivi un traitement actif.
Source : 58e réunion annuelle et exposition de l’ASH, 3-6 décembre 2016, San Diego
Littérature :
- Attal M, et al : Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012 mai 10 ; 366(19) : 1782-1791.
- McCarthy PL, et al : Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012 mai 10 ; 366(19) : 1770-1781.
- Palumbo A, et al : Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2014 Sep 4 ; 371(10) : 895-905.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2017 ; 5(1) : 30-33
