Thérapie systémique

Avec environ 1150 nouveaux cas par an dans toute la Suisse, le carcinome urothélial de la vessie fait partie des cancers les plus fréquents chez les personnes âgées. En particulier, dans le cadre d’un traitement métastatique, le traitement des après une longue période d’accalmie en matière de thérapie. Par exemple, les inhibiteurs de points de contrôle sont désormais la norme établie dans le traitement de deuxième ligne et l’avelumab a récemment été approuvé en tant que traitement d’entretien en première ligne de traitement.

Avec environ 1150 nouveaux cas par an dans toute la Suisse, le carcinome urothélial de la vessie est l’un des cancers les plus fréquents chez les personnes âgées [1]. Les hommes sont touchés dans environ trois quarts des cas, ce qui fait du cancer de la vessie la quatrième tumeur la plus fréquente chez l’homme et la neuvième chez la femme [2]. Dans les stades non invasifs pour le muscle, qui représentent environ 75% de tous les cancers de la vessie, les mesures thérapeutiques locales telles que la résection transurétrale de la vessie (TURB) et le traitement par instillation sont au premier plan. En revanche, s’il s’agit d’une tumeur localement avancée ou métastatique, le traitement médicamenteux systémique néoadjuvant, adjuvant ou palliatif revêt une grande importance. Dans ce cas, la chimiothérapie à base de platine est généralement utilisée en premier lieu, mais d’autres substances telles que les inhibiteurs de points de contrôle jouent également un rôle croissant.

En particulier dans le cadre métastatique, après une longue période d’accalmie, les choses ont évolué au cours des dernières années (figure 1). Avec l’apparition de nouvelles options thérapeutiques, la question de la séquence optimale de traitement se pose aujourd’hui, tant pour les tumeurs métastatiques qu’en périopératoire. Sur la base des études actuelles, les inhibiteurs de points de contrôle sont désormais la norme établie dans le traitement de deuxième ligne du carcinome urothélial métastatique. De plus, l’inhibiteur de point de contrôle Avelumab a récemment été approuvé pour le traitement d’entretien. L’avancée de cette classe de substances dans les lignes thérapeutiques augmente le besoin de substances alternatives, qui font actuellement l’objet d’études de phase II et qui devraient bientôt pouvoir être utilisées.

Traitement de première ligne du carcinome urothélial métastatique : état de l’art

Depuis 2001 déjà, la chimiothérapie par gemci-ta-bine/cisplatine constitue la norme incontestée de traitement de première ligne du carcinome urothélial métastatique de la vessie. Ce schéma a remplacé dans de nombreux pays le traitement M-VAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine), extrêmement toxique, établi en 1985 [3]. Bien que la gemcitabine/cisplatine ne présente pas une efficacité supérieure à celle du M-VAC, elle est nettement mieux tolérée [4].

Ces dernières années, l’attention s’est portée de plus en plus sur les patients pour lesquels le traitement au cisplatine n’est pas approprié et qui dépendent donc d’options thérapeutiques alternatives. La proportion de ces patients n’est pas négligeable, compte tenu également de leur âge souvent avancé. La plupart du temps, la fonction rénale constitue une contre-indication à la chimiothérapie à base de cisplatine. D’autres raisons qui s’opposent à l’utilisation du cisplatine sont, entre autres, un mauvais état général et des conditions cardiaques défavorables (tableau 1) [5]. Jusqu’à présent, le traitement de référence pour les patients non éligibles au cisplatine et présentant un bon statut de performance ECOG (0-1) était la gemcitabine/carboplatine, également à base de platine [6]. Celle-ci peut également être administrée en cas de fonction rénale réduite. Avec une survie globale (SG) médiane d’un peu plus de 9 mois et une survie sans progression (SSP) médiane de 7,6 mois, la gemcitabine/carboplatine est toutefois moins efficace que le traitement par cisplatine, sous lequel on peut s’attendre à une SG d’environ 14 mois [7].

En conséquence, des options thérapeutiques alternatives ont récemment été étudiées pour les patients non compatibles avec le cisplatine, notamment les inhibiteurs de points de contrôle. Tant la monothérapie avec l’atezolizumab (IMvigor 210) que le pembrolizumab (KEYNOTE-052) ont donné de bons résultats dans ce cadre, avec des taux de réponse compris entre 20 et 30% [8,9]. La médiane de survie globale sous atezolizumab était de 15,9 mois dans l’étude de phase II à un bras IMvigor-210 et de 11,3 mois sous pembrolizumab dans l’étude de phase II KEYNOTE-052. Alors que l’atezolizumab et le pembrolizumab sont autorisés dans l’UE pour le traitement de première ligne des patients atteints de carcinome urothélial métastasé et non traités au cisplatine, à condition que le statut PD-L1 soit positif, il n’y a pas encore d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication en Suisse. (tableau 2). Même dans les cas où même le carboplatine n’est plus une option en raison de comorbidités, les inhibiteurs de point de contrôle peuvent constituer une dernière option. (Fig. 2).

Le rôle des inhibiteurs de points de contrôle

Depuis 2017, les inhibiteurs de points de contrôle jouent un rôle de plus en plus important dans le traitement systémique du carcinome urothélial, en particulier dans la deuxième ligne de traitement. Auparavant, après l’échec de la chimiothérapie à base de platine, il n’existait qu’une seule option de traitement médicamenteux, la vinflunine, un alcaloïde de la famille des vinca. Ces dernières années, le nivolumab, l’atezolizumab ainsi que le pembrolizumab ont tous été approuvés en tant que monothérapie de deuxième ligne. Les études correspondantes ont montré des taux de réponse objectifs compris entre 15 et 21%, ce qui peut être considéré comme extrêmement positif pour une maladie aussi avancée [10–12]. La médiane de survie globale était de 8,7 mois avec le nivolumab, de 7,9 mois avec l’atezolizumab et de 10,3 mois avec le pembrolizumab [10–12]. A titre de comparaison, on peut s’attendre à un OS médian de 6,9 mois dans le cadre d’un traitement par vinflunine en deuxième ligne métastatique [13]. Des études comparatives avec les chimiothérapies suggèrent également une toxicité nettement moindre des inhibiteurs de points de contrôle. Sur la base de ces connaissances acquises au cours des dernières années, l’immunothérapie a déjà supplanté la chimiothérapie dans le cadre d’un traitement de deuxième ligne.

L’ajout d’un inhibiteur de point de contrôle à la chimiothérapie de première ligne chez les patients atteints d’un carcinome urothélial métastasé de la vessie s’est révélé moins efficace. Par exemple, l’étude IMvigor-130 a conclu qu’une administration supplémentaire d’atezolizumab n’avait pas réussi à augmenter de manière statistiquement significative le taux de réponse global, l’OS ou la PFS [14]. Dans l’étude KEYNOTE-361, l’ajout de pembrolizumab au traitement de première ligne a donné un résultat similaire [15].

Néanmoins, les inhibiteurs de points de contrôle jouent un rôle de plus en plus important dans le traitement de première ligne du carcinome urothélial métastatique – et ce sous forme de traitement d’entretien. Ainsi, dans le cadre de l’étude JAVELIN-Bladder-100, présentée à la réunion annuelle 2020 de l’ASCO, l’utilité d’avelumab en tant que traitement d’entretien après un traitement de première ligne à base de platine a été démontrée de manière impressionnante [16]. L’étude a évalué, dans le cadre d’une randomisation 1:1, l’administration d’avelumab par rapport aux meilleurs soins de support après la chimiothérapie classique. 700 patients ont été inclus, qui avaient répondu au traitement de première ligne à base de platine ou dont la maladie était stable. Les participants à l’étude dont les tumeurs ont progressé sous chimiothérapie ont été exclus du traitement par avelumab. Tant la PFS que l’OS ont montré des avantages clairs du traitement d’entretien avec l’avelumab. La PFS médiane sous avelumab était de 3,7 mois (intervalle de confiance à 95% : 3,5-5,5), celle sans traitement d’entretien était de 2 mois (intervalle de confiance à 95% : 1,9-2,7), hazard ratio 0,62. Sous inhibiteur de point de contrôle, l’OS médian était de 21,4 mois (intervalle de confiance à 95% 18,9-26,1), contre 14,3 mois dans le groupe témoin (intervalle de confiance à 95% 12,9-17,9), hazard ratio 0,69. Ces données sont non seulement prometteuses, mais confirment également l’hypothèse actuelle selon laquelle on peut s’attendre à une survie d’environ 14 mois après une chimiothérapie palliative en situation métastatique. En outre, un taux de réponse de 9,7%, bon dans ce contexte, a été observé. Un contrôle au moins temporaire de la maladie a été observé dans 41,1% des cas, ce taux étant de 27,4% dans le bras contrôle. Dans l’ensemble, un profil d’innocuité facile à gérer a été rapporté, qui s’est avéré cohérent par rapport aux études plus anciennes sur l’avelumab en monothérapie. Le traitement a dû être interrompu chez 11,9% des patients, et environ la moitié des participants à l’étude traités par avelumab ont connu des effets indésirables ≥degrade 3. Aucun effet indésirable à médiation immunitaire de grade 4 ou 5 n’a été observé. Au total, des TRAE (Treatment-related Adverse Events) à médiation immunitaire ont été observés chez 29,4% des patients du bras d’intervention. 9% des patients ont eu besoin d’une thérapie aux stéroïdes pour les contrôler. Sur la base de ces résultats, Swissmedic a autorisé l’avelumab comme traitement d’entretien de première ligne pour les patients dont la maladie s’est révélée au moins stable sous chimiothérapie à base de platine. Un nouveau standard de traitement de première ligne a ainsi pu être créé pour environ 85% des patients atteints de carcinome urothélial métastatique de la vessie [4,7,17–19]. Outre l’avelumab, d’autres inhibiteurs de points de contrôle pourraient être utilisés dans ce cadre à l’avenir. Par exemple, il existe une étude évaluant le pembrolizumab en traitement d’entretien avec des résultats similaires (HCRN GU14-182).

En fin de compte, les inhibiteurs de points de contrôle sont aujourd’hui utilisés avec succès dans le traitement de deuxième ligne du carcinome urothélial métastatique ainsi que comme traitement d’entretien en première ligne. En revanche, l’administration simultanée d’un inhibiteur de point de contrôle en première ligne et d’un traitement primaire par inhibiteur de point de contrôle n’a pas montré de bénéfice. L’utilisation de l’immunothérapie dans le traitement de première ligne des patients non-fumeurs de cisplatine est un peu plus controversée. Dans différentes études, un avantage a certes été observé par rapport à la gemcitabine/carboplatine, mais il n’existe actuellement aucune autorisation de mise sur le marché en Suisse dans cette indication. Les recommandations thérapeutiques actuelles pour le carcinome urothélial métastatique sont résumées dans la figure 2.

La place de l’immunothérapie dans le cadre périopératoire est également de plus en plus importante, même si les études sont encore peu nombreuses. Ainsi, le traitement néoadjuvant par inhibiteurs de points de contrôle présente au moins des taux de réponse pathologique élevés, les données de survie sont en attente. De même, un inhibiteur de point de contrôle, le nivolumab, pourrait être sur le point d’être autorisé en Europe pour le traitement adjuvant.

Regard vers l’avenir : le traitement de deuxième ligne en pleine mutation

Avec l’arrivée de l’immunothérapie dans des lignes de traitement de plus en plus précoces, la question du traitement optimal de deuxième ligne du carcinome urothélial métastatique se pose de plus en plus. En effet, on ne sait pas quelle est l’efficacité du pembrolizumab, de l’atezolizumab et du nivolumab lorsqu’un inhibiteur de point de contrôle est déjà régulièrement utilisé en traitement d’entretien. Il existe donc un besoin médical important de développer des classes de médicaments alternatives pour le traitement du carcinome urothélial métastatique. Actuellement, les espoirs pour le traitement de deuxième ligne sont notamment l’inhibiteur du FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor), l’erdafitinib, ainsi que les conjugués anticorps-médicament sacituzumab govitecan et enfortumab vedotin.

L’erdafitinib est la première option thérapeutique personnalisée actuellement à l’étude pour le carcinome urothélial métastatique de la vessie. Selon les résultats obtenus jusqu’à présent, le taux de réponse objective est supérieur à 40% [20]. Cependant, l’expression du FGFR est une condition préalable au traitement, qui est présente chez environ 10% des patients. Les conjugués anticorps-médicament sacituzumab govitecan et enfortumab vedotin pourraient être utilisés plus largement, avec des taux de réponse objective également élevés de 31% et 41% respectivement [21,22]. Actuellement, les premières études de phase III sont en phase de démarrage. L’enfortumab vedotin étant déjà autorisé aux États-Unis, un programme d’utilisation compassionnelle sera bientôt lancé pour rendre la substance disponible en Europe.

Messages Take-Home

Des progrès ont été réalisés au cours des dernières années, en particulier dans le domaine du carcinome urothélial métastatique de la vessie. Les inhibiteurs de points de contrôle, par exemple, sont devenus un standard établi dans le traitement de deuxième ligne. De plus, l’inhibiteur de point de contrôle avelumab a récemment été approuvé pour le traitement d’entretien en première ligne.
Les patients dont la maladie ne progresse pas sous chimiothérapie de première ligne à base de platine devraient recevoir un traitement d’entretien par avelumab. Cela concerne environ 85% des patients atteints d’un carcinome urothélial métastatique de la vessie.
Gemcitabine/cisplatine reste le traitement de première ligne de choix du carcinome urothélial métastatique. L’administration simultanée d’un inhibiteur de point de contrôle n’apporte aucun bénéfice supplémentaire, contrairement au traitement séquentiel.
Chez les patients ne supportant pas le cisplatine, la chimiothérapie par gemcitabine/carboplatine est considérée comme la norme de traitement. Toutefois, les inhibiteurs de points de contrôle sont de plus en plus utilisés dans ce cadre et se sont révélés plus efficaces dans certaines études (pas encore autorisés en Suisse à l’heure actuelle, dans l’UE uniquement en cas d’expression de PD-L1).
Avec l’arrivée de l’immunothérapie dans les premières lignes de traitement, il existe un besoin médical important de développer des classes de médicaments alternatives pour le traitement du carcinome urothélial métastatique. L’erdafitinib, un inhibiteur du FGFR, ainsi que le sacituzumab govitecan et l’enfortumab vedotin, des conjugués anticorps-médicaments, sont actuellement porteurs d’espoir pour le traitement de deuxième ligne.

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