Le mélanome malin est l’une des tumeurs malignes les plus fréquentes, en particulier dans les groupes d’âge jeunes. Cependant, compte tenu de l’état des connaissances sur les schémas de prolifération et d’antigénicité des cellules tumorales, l’utilisation des approches modernes d’immunothérapie et de ciblage est idéale. Entre-temps, l’élargissement des options thérapeutiques aux stades précoces et dans le domaine néoadjuvant a permis d’améliorer la survie sans récidive et sans progression.
Le mélanome malin (MM) a vu sa morbidité et sa mortalité augmenter dangereusement au cours des dernières décennies. Le cancer le plus fréquent représente le prototype d’une tumeur maligne immunogène, dont le développement est soumis à des facteurs en partie endogènes et en partie exogènes. Chaque année, environ 55 000 personnes meurent de cette tumeur cutanée agressive. La raison pour laquelle le MM est si dangereux est qu’il a tendance à se métastaser par voie lymphogène et hématogène et peut se propager dans tout le corps via les ganglions lymphatiques. Il est donc très important pour le pronostic de retirer le ganglion sentinelle et de rechercher la présence de micrométastases.
Les facteurs de risque connus pour l’apparition de cette maladie sont les suivants entre autres une augmentation, v. a. une exposition intermittente aux UV, la fréquentation de solariums, un type de peau claire, des coups de soleil fréquents dans l’enfance et des antécédents familiaux positifs. On sait maintenant que le rayonnement UV a un effet mutagène direct avec formation de mutations ponctuelles et de modifications structurelles du patrimoine génétique. En outre, il y a formation de radicaux libres, ce qui entraîne d’autres modifications génétiques. Ces transformations activent de manière permanente des proto-oncogènes tels que BRAF et des gènes de contrôle du cycle cellulaire. Cela entraîne par la suite une activation continue des voies de signalisation cellulaires telles que la voie de signalisation de la protéine kinase activée par mitogène (MAPK), du phosphoinositol (PI3K) et de mTOR. La classification des tumeurs par la génétique moléculaire a montré qu’environ 50% des mélanomes présentent une mutation BRAF, 25% une mutation NRAS et 15% une mutation NF1.
Progrès dans la gestion des traitements
L’amélioration de la compréhension des mécanismes de la pathologie moléculaire a été déterminante pour le développement de l’immunothérapie et des traitements ciblés. Une amélioration significative de la survie sans récidive, de la survie sans progression et de la survie globale a ainsi été obtenue. En présence d’une mutation BRAF, des études cliniques ont par exemple montré une survie sans récidive significativement plus longue au stade III sous immunothérapie adjuvante (ICI) ou thérapie ciblée (TT). Les données actuelles à long terme démontrent l’avantage d’un traitement ICI adjuvant et, chez les patients atteints de mélanome de stade III muté BRAF, un bénéfice clinique à long terme a également été observé avec les TT.
| Le carcinome à cellules de Merkel Le carcinome à cellules de Merkel (CCM) est une tumeur rare et agressive de la peau qui présente un taux de récidive élevé, une propagation métastatique fréquente dans l’organisme et une mortalité élevée associée. Il survient principalement chez les patients âgés de plus de 70 ans et ceux dont le système immunitaire est affaibli. En conséquence, les principaux facteurs de risque de développer un MCC sont l’âge supérieur à 50 ans, la couleur de peau claire, l’exposition au soleil/aux rayons UV et l’immunosuppression. La tumeur a tendance à former des métastases très tôt et à récidiver rapidement malgré une chimiothérapie et une radiothérapie intensives. Le pronostic des personnes touchées est donc souvent défavorable. Depuis quelque temps, on constate une augmentation des cas de MCC. On pense que celui-ci est dû à son lien étroit avec le polyomavirus à cellules de Merkel. Chez environ 80% des patients, le virus peut être détecté au sein du tissu tumoral. Les cellules souches de l’épiderme et du derme ainsi que les cellules B précoces du système immunitaire sont actuellement considérées comme des points de départ possibles pour le MCC. Les principales caractéristiques du carcinome à cellules de Merkel (AEIOU) : A asymptomatique/indolore E expanding rapidly/à croissance rapide I Immunosuppression O older/plus de 50 ans U Exposition aux UV/peau claire Le traitement est effectué en fonction du stade. Toutefois, la résection chirurgicale de la tumeur primaire ainsi que la réalisation d’une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle et, le cas échéant, l’ablation des ganglions lymphatiques sont toujours prioritaires. Viennent ensuite la radiothérapie et les traitements systémiques des tumeurs comme l’immunothérapie et la chimiothérapie. Les immunothérapies avec des inhibiteurs de PDL1 donnent de bons résultats, en particulier chez les patients présentant des métastases à distance. |
Chez les patients atteints d’une tumeur avancée non résécable, l’immunothérapie par inhibition de CTLA-4/PD-1 et la monothérapie par un inhibiteur de PD-1 ont entraîné une augmentation significative de la survie sans progression et de la survie globale. La thérapie ciblée présente également un avantage significatif en termes de survie sans progression et de survie globale chez les patients atteints de mélanome avec une maladie avancée non résécable. Les patients atteints de mélanome avancé BRAF muté semblent également bénéficier davantage d’une thérapie séquentielle commençant par l’inhibition de CTLA-4/PD-1, suivie d’une thérapie ciblée en cas de progression, en termes de survie globale prolongée, que d’une thérapie séquentielle commençant par la thérapie ciblée. Les premiers résultats du traitement combiné par inhibition de LAG-3/PD-1 ont démontré une survie sans progression significativement prolongée par rapport à la monothérapie par PD-1 chez les patients atteints de mélanome avancé non résécable. Il semble que la combinaison de l’inhibition LAG-3/PD-1 puisse constituer une bonne alternative à l’inhibition CTLA-4/PD-1 actuelle.
Dans l’approche thérapeutique néoadjuvante, l’accent est mis sur la thérapie systémique suivie d’une résection chirurgicale. De cette manière, un effet systémique précoce peut être obtenu. Les patients présentant une réponse pathologique complète dans le ganglion lymphatique index sans autre traitement systémique ont présenté avec cette approche une survie sans récidive de 93,3% à deux ans et 100% de survie sans métastases à distance.
Littérature complémentaire :
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- Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al.: Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2022; 399(10336): 1718–1729.
- Wolchok JD, Chiarion-Sleni VC, Gonzalez R, et al.: CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. Journal of Clinical Oncology 2021; 39(15_suppl): 9506–9506.
- Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al.: Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial – ECOG-ACRIN EA6134. Journal of Clinical Oncology 2023; 41(2): 186–197.
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- Reijers ILM, Menzies AM, van Akkooi ACJ, et al.: Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. Nat Med. 2022; 28(6): 1178–1188.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(3): 36
