El melanoma maligno es uno de los tumores malignos más frecuentes, especialmente en los grupos de edad jóvenes. Sin embargo, dado el estado de los conocimientos sobre el patrón de proliferación y antigenicidad de las células tumorales, se presenta un uso ideal de los modernos enfoques inmunoterapéuticos y dirigidos. Mientras tanto, la ampliación de las opciones de tratamiento a estadios tempranos y en el entorno neoadyuvante ha mejorado la supervivencia libre de recidiva y progresión.
El melanoma maligno (MM) ha mostrado una frecuencia ominosamente creciente de morbilidad y mortalidad en las últimas décadas. El cáncer más común representa el prototipo de tumor maligno inmunógeno, cuyo desarrollo está sujeto en parte a factores endógenos y en parte a factores exógenos. Cada año mueren unas 55.000 personas a causa de este agresivo tumor cutáneo. El MM es tan peligroso porque tiene tendencia a la metástasis linfogénica y hematógena y puede extenderse por todo el cuerpo a través de los ganglios linfáticos. Por lo tanto, es muy importante para el pronóstico extirpar el ganglio linfático centinela y examinarlo para detectar la presencia de micrometástasis.
Los factores de riesgo conocidos para el desarrollo incluyen a.o. un aumento, v. a. Exposición intermitente a los rayos UV, frecuentar las camas solares, un tipo de piel clara, quemaduras solares frecuentes en la infancia y antecedentes familiares positivos. Ahora se sabe que la radiación UV tiene un efecto mutagénico directo con la formación de mutaciones puntuales y cambios estructurales en el material genético. Además, se forman radicales libres, que provocan más cambios genéticos. Estas transformaciones activan permanentemente protooncogenes como el BRAF y genes de control del ciclo celular. Esto conduce posteriormente a una activación sostenida de las vías de señalización celular, como las vías de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), el fosfoinositol (PI3K) y mTOR. La clasificación genética molecular de los tumores ha demostrado que alrededor del 50% de los melanomas presentan una mutación BRAF, y el 25% una mutación NRAS y el 15% una mutación NF1.
Progresos en la gestión de la terapia
La mejor comprensión de los mecanismos patológicos moleculares ha tenido un impacto decisivo en el desarrollo de la inmunoterapia y el tratamiento dirigido. Así, se consiguió una mejora significativa de la supervivencia libre de recaída, libre de progresión y global. Por ejemplo, en presencia de una mutación BRAF, los ensayos clínicos han demostrado una supervivencia libre de recaída significativamente prolongada en el estadio III con inmunoterapia adyuvante (ICI) o terapia dirigida (TT). Los datos actuales a largo plazo demuestran el beneficio del tratamiento adyuvante con ICI y, en pacientes con melanoma en estadio III con mutación BRAF, también se observó un beneficio clínico a largo plazo en el TT.
Carcinoma de células de Merkel El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor raro y agresivo de la piel con una alta tasa de recidiva, frecuente diseminación metastásica por todo el cuerpo y una elevada mortalidad asociada. Se da predominantemente en pacientes mayores de 70 años y en aquellos con un sistema inmunológico debilitado. En consecuencia, se considera que los factores de riesgo más importantes para el desarrollo del CCM son la edad superior a 50 años, el color de piel claro, la exposición a la radiación solar/UV y la inmunosupresión. El tumor tiende a metastatizar pronto y reaparece rápidamente a pesar de la quimioterapia y la radioterapia intensivas. Por ello, el pronóstico de los afectados suele ser desfavorable. Desde hace algún tiempo se viene registrando un aumento de los casos de CCM. Se sospecha que esto se debe a la estrecha asociación con el poliomavirus de las células de Merkel. En aproximadamente el 80% de los pacientes, el virus puede detectarse dentro del tejido tumoral. Las células madre de la epidermis y la dermis, así como las células B tempranas del sistema inmunitario, se consideran actualmente posibles puntos de partida del CCM. Las características más importantes del carcinoma de células de Merkel (AEIOU): A asintomático/sin dolor E expansión rápida/crecimiento rápido I Inmunosupresión O mayores/mayores de 50 años U Exposición a los rayos UV/piel clara El tratamiento se lleva a cabo en función del estadio. Sin embargo, la primera prioridad es siempre la resección quirúrgica del tumor primario y la realización de una biopsia del ganglio linfático centinela y, si es necesario, la extirpación de los ganglios linfáticos. A esto le sigue la radioterapia y los tratamientos sistémicos del tumor, como la inmunoterapia y la quimioterapia. Las inmunoterapias con inhibidores de PDL1 muestran un buen éxito especialmente en pacientes con metástasis a distancia. |
En pacientes con tumores avanzados no resecables, la inmunoterapia con inhibición de CTLA-4/PD-1 y la monoterapia con un inhibidor de PD-1 prolongaron significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. La terapia dirigida también muestra una ventaja significativa en la supervivencia libre de progresión y global en pacientes con melanoma con enfermedad avanzada no resecable. Los pacientes con melanoma avanzado con mutación de BRAF también parecen beneficiarse más de la terapia secuencial, comenzando con la inhibición de CTLA-4/PD-1 y seguida de la terapia dirigida en la progresión, en términos de una mayor supervivencia global que de la terapia secuencial comenzando con la terapia dirigida. Los resultados iniciales del tratamiento combinado de inhibición de LAG-3/PD-1 demostraron una supervivencia libre de progresión significativamente prolongada en pacientes con melanoma avanzado irresecable en comparación con la monoterapia con PD-1. Parece que la combinación de la inhibición LAG-3/PD-1 podría ser una buena alternativa a la actual inhibición CTLA-4/PD-1.
En el enfoque de la terapia neoadyuvante, la atención se centra en la terapia sistémica seguida de la resección quirúrgica. De este modo, se puede conseguir un efecto sistémico precoz. Los pacientes con una respuesta patológica completa en el ganglio linfático índice sin terapia sistémica adicional mostraron una supervivencia libre de recidiva del 93,3% al cabo de dos años y una supervivencia libre de metástasis a distancia del 100% con este enfoque.
Para saber más:
- Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al.: Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2020; 383: 1139–1148.
- Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al.: Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2022; 399(10336): 1718–1729.
- Wolchok JD, Chiarion-Sleni VC, Gonzalez R, et al.: CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. Journal of Clinical Oncology 2021; 39(15_suppl): 9506–9506.
- Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al.: Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial – ECOG-ACRIN EA6134. Journal of Clinical Oncology 2023; 41(2): 186–197.
- Versluis JM, Sikorska K, Rozeman EA, et al.: Survival update of neoadjuvant ipilimumab + nivolumab in macroscopic stage III melanoma: The OpACIN and OpACIN-neo trials. Journal of Clinical Oncology 2022; 40(16_suppl): 9572–9572.
- Reijers ILM, Menzies AM, van Akkooi ACJ, et al.: Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. Nat Med. 2022; 28(6): 1178–1188.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(3): 36