La plus importante réunion européenne d’hématologues a lieu chaque année en juin. Des experts renommés se réunissent lors du congrès annuel de l’EHA pour présenter et discuter des données de recherche actuelles sur différentes maladies hématologiques. Les résultats récents dans les domaines de la leucémie, des lymphomes, de l’hémophilie, de l’anémie et de la thrombose ont été abordés.
Le lymphome médiastinal primaire à cellules B (PMBCL) a un bon pronostic lorsqu’une immunochimiothérapie à fortes doses permet d’obtenir rapidement une rémission. Chez ces patients, la radiothérapie médiastinale (RT) peut consolider la réponse, mais elle augmente le risque de seconde tumeur maligne et de maladie coronarienne ou valvulaire. Des recherches ont donc été menées pour déterminer si les patients qui obtiennent une réponse métabolique complète (CMR) après une immunochimiothérapie peuvent se passer de RT [1]. 530 patients avec un PMBCL nouvellement diagnostiqué ont été inclus et le traitement initial par rituximab et anthracycline a été choisi en fonction des pratiques locales. Le CMR a été défini comme un score de Deauville de 1 à 3 selon la classification de Lugano, après examen central de la tomographie par émission de positrons (TEP/TDM). Les 268 patients qui y ont répondu ont été randomisés et assignés au hasard à l’observation (OBS) ou au groupe de consolidation (RT). Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS).
Une analyse intermédiaire après un suivi moyen de 30 mois a révélé un nombre d’événements observés nettement inférieur aux prévisions, de sorte que le comité indépendant de surveillance des données a recommandé de ne pas augmenter la taille ou la durée de l’étude. L’analyse du critère d’évaluation principal a été réalisée conformément à la recommandation de l’IDMC, avec ≥80% des patients ayant un suivi d’au moins 30 mois. La PFS à 30 mois après la randomisation était de 98,5% dans le groupe RT et de 96,2% dans le bras OBS. L’effet relatif estimé de la radiothérapie par rapport à l’observation en termes de ratio de risque (HR) était de 0,47 (0,12-1,88) sans ajustements et de 0,68 (0,16-2,91) après stratification pour les variables. Après 30 mois, la réduction absolue du risque grâce à la RT était de 2,3% sans ajustement et de 1,2% après ajustement. Le taux de survie global à 5 ans était de 99% dans les deux groupes. Jusqu’à présent, trois événements cardiaques de grade 3-4 et trois seconds cancers ont été enregistrés, tous chez des patients randomisés pour la radiothérapie.
Il s’agit de la plus grande étude prospective jamais réalisée sur le PMBCL. Bien que le taux d’événements n’ait pas atteint le niveau attendu et qu’une période de suivi plus longue soit nécessaire pour évaluer correctement les toxicités tardives, les résultats fournissent des preuves solides en faveur de l’abandon de la RT chez les patients qui atteignent un CMR après une immunochimiothérapie.
Variations des cellules souches hématopoïétiques liées à l’âge
L’examen d’hémogrammes complets de grandes cohortes de personnes en bonne santé d’âges différents montre une grande hétérogénéité interindividuelle à travers tous les décimales d’âge ainsi que des modèles spécifiques liés à l’âge, comme le développement d’une anémie macrocytaire avec un RDW élevé et une diminution du nombre absolu de lymphocytes. Les mécanismes qui sous-tendent ces variations ne sont pas clairs. Une étude a donc voulu approfondir la compréhension des variations naturelles et liées à l’âge [2]. Pour ce faire, des cRNAseq ont été réalisées sur des HSPC circulantes CD34+ provenant d’échantillons frais de 99 personnes en bonne santé âgées de 25 à 95 ans. Tous les donneurs d’échantillons étaient considérés comme sains, leurs niveaux de NFS se situaient dans la fourchette normale et aucune mutation définissant ARCH n’était connue. Des NFS longitudinales ont été collectées chez tous les individus jusqu’à 5 ans avant l’échantillonnage et une analyse somatique mutationnelle ciblée approfondie a été réalisée afin d’identifier les cas de CH. Après contrôle de la qualité et filtrage, il restait 360.000 profils de cellules individuelles à partir desquels un modèle des HSPC circulantes a pu être établi.
La taille de la cohorte a permis de caractériser des populations rares de HSPC qui n’avaient pas pu être étudiées en profondeur auparavant. Il s’agissait notamment de CSH circulantes positives pour le HLF/AVP, connues pour avoir une capacité d’auto-renouvellement importante, ainsi qu’un progéniteur commun NK/T/DC qui ne diminue pas avec l’âge. L’hétérogénéité interindividuelle de la fréquence d’états cellulaires spécifiques était fortement corrélée à certains indices sanguins, notamment la relation entre la fréquence des CLP et les lymphocytes, et la fréquence des MEP avec l’hématocrite. Il est intéressant de noter que de faibles fréquences de CLP, un RDW élevé et la présence de CH étaient tous individuellement associés. Une analyse contrôlée par composition de la variation transcriptionnelle interindividuelle dans les HSPC a révélé une signature Lamin-A (LMNA), également corrélée à la CH et à une réduction de la fréquence des CLP, ainsi qu’une signature en phase S corrélée à l’âge, observée à la fin de l’évolution des MEP. Une synchronisation divergente lors de la fermeture des programmes de cellules souches et de l’ouverture des programmes érythroïdes dans la différenciation MEP était associée à la fois aux érythrocytes et au MCV, de sorte que les personnes qui fermaient leur programme de cellules souches trop tôt présentaient des niveaux plus élevés de MCV et plus faibles d’érythrocytes, et vice versa.
La plasticité métabolique est le point faible de la leucémie
La leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (T-ALL/T-LL) est une classe de cancers très agressifs chez les enfants et les jeunes adultes, caractérisée par un comportement agressif et une mauvaise réponse clinique, en particulier dans les cas réfractaires et récurrents (R/R). Comme dans de nombreux cancers, les lésions génétiques entraînant une transmission anormale du signal PI3K (PI3KSALT) sont fréquentes dans les LTA-T et entraînent des résultats défavorables, allant d’une réponse limitée au traitement à une rechute précoce et à des taux de survie médiocres. L’objectif d’une étude était d’explorer la plasticité métabolique de la leucémie dirigée par PI3K et de décrypter des cibles susceptibles d’être utilisées dans de nouvelles stratégies visant à améliorer le traitement et les résultats de cette maladie agressive [3].
Les échantillons primaires des patients ont été analysés par séquençage pan-exomique, ArrayCGH, MLPA et séquençage de l’ARN. Des xénogreffes dérivées de patients (PDX) ont été utilisées pour les expériences in vivo. L’activité de signalisation PI3K, la consommation de glucose et la survie des cellules ont été évaluées par cytométrie de flux cytométrie.
Les patients PI3KSALT ont mal répondu aux corticoïdes, ont eu une survie globale plus courte (5y-OS : 58% vs. 74%, p=0,007) et une survie sans événement plus courte (5y-EFS : 49% vs. 65%, p=0,008) ainsi qu’une incidence plus élevée de rechutes (5y-CIR : 39% vs. 27%, p=0,01). Les PI3KSALT définissent une sous-classe de LT-ALL agressives avec un mauvais pronostic, de sorte qu’il est urgent de trouver des thérapies innovantes pour ces patients.
Les échantillons primaires et le PDX de la leucémie PI3KSALT présentent un profil hyperglycolytique. Les lignées de cellules T-ALL PI3KSALT imitent cette dépendance au glucose. De manière surprenante, les lignées cellulaires ne peuvent pas survivre à une restriction en glucose, alors que les PDX PI3KSALT tolèrent cette famine. Cela souligne leur capacité à réorganiser leur métabolisme pour s’adapter à un microenvironnement pauvre en nutriments. Il a été démontré que les PI3KSALT PDX présentent une plasticité métabolique unique en cas de faim. Ces blastes utilisent la glutaminolyse pour faire face à la limitation du glucose et maintenir le cycle TCA, alors que ce n’est pas le cas des PI3KS de type sauvage. L’inhibition pharmaceutique du métabolisme de PI3KS-mTOR et du métabolisme de la glutamine a entraîné une cytotoxicité significative ex vivo. Une stratégie visant à cibler mTOR et la glutamine a donc été proposée. Erwinase, une L-asparaginase ayant une activité glutaminase, agit efficacement en synergie avec Torisel et montre une élimination de la tumeur et une survie prolongée in vivo.
Infections dans la LLC
Les infections sont le problème le plus important pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC). Les infections graves (taux de mortalité à 1 mois : 10%) sont plus fréquentes que la progression du traitement de la LLC. Le CLL Treatment Infection Model (CLL-TIM), basé sur l’apprentissage automatique, a donc été développé pour identifier les patients nouvellement diagnostiqués présentant un risque élevé d’infection grave et/ou nécessitant un traitement précoce [4]. Les patients atteints de LLC inclus ont été pré-examinés par CLL-TIM. CLL-TIM a évalué le risque sur la base de +70 variables. Les patients ont été classés comme présentant un risque élevé ou faible pour le critère combiné d’infection grave et/ou de traitement de la LLC. L’algorithme a fourni une estimation de la confiance (faible/élevée), créant ainsi quatre groupes de prédiction : (1) risque élevé, confiance élevée, (2) risque élevé, confiance faible, (3) risque faible, confiance faible et (4) risque faible, confiance élevée. Le résultat en termes d’infection (tous grades, ≥grade 3, +/- COVID-19), de traitement de la LLC ou de décès a été enregistré.
Sur les 118 patients dont les données étaient disponibles, 12 (10%), 8 (7%), 62 (53%) et 36 (31%) ont été classés comme patients à haut risque et répartis dans les groupes 1 à 4. Un risque élevé était plus fréquent chez les patients de sexe masculin, les patients sans mutation de l’IGHV, les patients avec del(17p) et les patients avec stade Binet B/C. Le groupe à haut risque présentait un taux d’hémoglobine plus faible, une numération plaquettaire plus basse et une numération leucocytaire plus élevée par rapport aux patients à faible risque. Pour le résultat combiné d’infection (quel que soit le degré), de traitement de la LLC ou de décès dans l’année, le rapport de risque était de 2,3 pour le groupe à haut risque et à haut niveau de confiance par rapport au groupe à faible risque et à haut niveau de confiance. 29 des 56 infections ont été classées comme étant liées au COVID. Si l’on restreint l’analyse aux infections ≥ grade 3 et/ou aux infections non COVID, le ratio de risque pour le groupe à haut risque et à haut niveau de confiance par rapport au groupe à faible risque a augmenté à 8,62 et 25,0 respectivement par rapport au groupe à faible risque et à haut niveau de confiance.
Il s’agit de la première validation clinique prospective d’un modèle prédictif basé sur l’apprentissage automatique dans le domaine de l’hématologie. CLL-TIM a obtenu de bons résultats pendant COVID, bien qu’il ait été entraîné avant la pandémie. La performance a été améliorée lorsque le résultat a été limité aux infections de ≥grade 3, non COVID-19. Ainsi, la robustesse de CLL-TIM a été démontrée dans différents environnements cliniques.
Facteurs pronostiques du lymphome hodgkinien
Le lymphome de Hodgkin (LH) est une tumeur maligne qui se soigne bien. Un traitement adapté au risque pour les enfants atteints de LH vise à maximiser la survie tout en minimisant la toxicité. L’objectif de l’étude était d’examiner les résultats et les caractéristiques pronostiques de patients pédiatriques égyptiens atteints de LH classique [5]. Tous les nouveaux cas de HL classique diagnostiqués (n=69) et traités entre janvier 2016 et décembre 2018 ont été inclus dans cette étude.
18% des patients avaient un ESR élevé (>50), 42% avaient plus de trois groupes de ganglions lymphatiques atteints, 18,8% avaient une maladie étendue, 52,2% étaient à un stade avancé et 34% présentaient des symptômes B. Un âge supérieur à 15 ans, des symptômes B, plus de trois groupes de ganglions lymphatiques atteints, une atteinte extra-nodale et des stades avancés influençaient significativement le taux de survie. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les patients recevant un traitement modal combiné (CMT) et ceux recevant uniquement une chimiothérapie (l’OS et l’EFS à 3 ans étaient respectivement de 95,5% et 87,6% contre 89,9% et 83,3%). La réponse précoce rapide (RER) est l’un des facteurs pronostiques les plus importants. Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative en termes de survie entre les patients dont le PET-CT était négatif et qui ont reçu une CMT et ceux qui n’ont reçu qu’une chimiothérapie. À la fin de l’étude, l’OS et l’EFS à trois ans étaient respectivement de 91,9% et 83,6% pour l’ensemble du groupe.
Les résultats montrent que le traitement par une thérapie adaptée au risque et à la réponse devrait être la norme pour le traitement des patients pédiatriques atteints de LH. L’absence de radiothérapie chez les patients atteints de RER peut être réalisée en toute sécurité sans compromettre les résultats du traitement.
Congrès : 28e congrès annuel de l’Association européenne d’hématologie (EHA) 2023
Littérature :
- Martelli M, Ceriani L, Zucca E, et al : Omission of radiotherapy in primary mediastial B-Cell lymphoma patients following complete metabolic response to standard immunochemotherapy : results of the IELSG37 randomised trial. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 5-7.
- Furer N, Rappoport N, Tanay A, Shlush L : Variation naturelle et liée à l’âge dans la circulation des cellules souches hématopoïétiques humaines. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 11-13.
- Andrieu G, Simonin M, Cabannes-Hamy A, et al : Metabolic plasticity reveals a targetable vulnerability in leukemia. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 18-19.
- Niemann C, Levin MD, Österborg A et al. The CLL treatment infection model – clinical prospeltive validation a spart of the prevent-acall trial. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 1126-1127.
- Ali N, Mansour M, Khalil E, Ebeid E : Résultat et facteurs pronostiques des patients médicaux atteints de lymphome hodgkinien : une expérience dans un seul centre. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 4303.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023 ; 11(4) : 20-21 (publié le 13.9.23, ahead of print)
