Il più importante incontro europeo di ematologi si svolge ogni anno a giugno. Esperti di fama si riuniscono al Congresso annuale dell’EHA per presentare e discutere i dati attuali della ricerca su varie malattie ematologiche. Sono stati discussi i risultati attuali nelle aree di leucemia, linfoma, emofilia, anemia e trombosi.
Il linfoma primario mediastinico a cellule B (PMBCL) ha una buona prognosi se la remissione viene raggiunta rapidamente con l’immunochemioterapia ad alta intensità di dose. In questi pazienti, la radioterapia mediastinica (RT) può consolidare la risposta; tuttavia, aumenta il rischio di secondi tumori maligni e di malattie cardiache coronariche o valvolari. Pertanto, è stato studiato se i pazienti che ottengono una risposta metabolica completa (CMR) dopo l’immunochemioterapia possono fare a meno della RT [1]. Sono stati arruolati 530 pazienti con PMBCL di nuova diagnosi e la terapia iniziale con rituximab e antraciclina è stata scelta in base alla prassi locale. La CMR è stata definita come punteggio Deauville da 1 a 3 secondo la classificazione di Lugano, dopo la revisione centrale della tomografia computerizzata a emissione di positroni (PET/CT). I 268 pazienti che hanno risposto sono stati randomizzati e assegnati al gruppo di osservazione (OBS) o di consolidamento (RT). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Un’analisi ad interim dopo un follow-up mediano di 30 mesi ha mostrato un numero di eventi osservati molto inferiore a quello previsto, per cui il comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha raccomandato di non aumentare le dimensioni o la durata dello studio. L’analisi dell’endpoint primario è stata eseguita secondo la raccomandazione IDMC, con un follow-up di almeno 30 mesi per ≥80% dei pazienti. La PFS a 30 mesi dalla randomizzazione era del 98,5% nel gruppo RT e del 96,2% nel braccio OBS. L’effetto relativo stimato della radioterapia rispetto all’osservazione in termini di hazard ratio (HR) è stato di 0,47 (0,12-1,88) senza aggiustamenti e di 0,68 (0,16-2,91) dopo la stratificazione per le variabili. Dopo 30 mesi, la riduzione assoluta del rischio da parte della RT era del 2,3% senza aggiustamento e dell’1,2% dopo l’aggiustamento. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 99% in entrambi i gruppi. Finora sono stati registrati tre eventi cardiaci di grado 3-4 e tre secondi tumori, tutti in pazienti randomizzati alle radiazioni.
Questo è il più grande studio prospettico sulla PMBCL mai condotto. Sebbene il tasso di eventi non abbia raggiunto il livello previsto e sia necessario un periodo di follow-up più lungo per valutare correttamente le tossicità tardive, i risultati forniscono una solida evidenza per non utilizzare la RT nei pazienti che ottengono la CMR dopo l’immunochemioterapia.
Fluttuazioni legate all’età delle cellule staminali ematopoietiche
L’esame dell’emocromo completo di grandi coorti di individui sani di diverse età mostra una grande eterogeneità interindividuale in tutti i decimali di età, oltre a modelli specifici legati all’età, come lo sviluppo di anemia macrocitica con RDW elevata e una diminuzione della conta assoluta dei linfociti. I meccanismi alla base di queste fluttuazioni non sono chiari. Per questo motivo, uno studio mirava ad approfondire la comprensione delle variazioni naturali e legate all’età [2]. A tal fine, è stato eseguito il cRNAseq sulle HSPC circolanti CD34+ provenienti da campioni freschi di 99 persone sane di età compresa tra 25 e 95 anni. Tutti i donatori del campione erano considerati sani, i loro livelli di CBC erano nella norma e non erano note mutazioni che definiscono l’ARCO. Sono state raccolte analisi emocromocitometriche longitudinali di tutti gli individui fino a 5 anni prima del campionamento ed è stata eseguita un’analisi approfondita delle mutazioni somatiche mirate per identificare i casi di CH. Dopo il controllo di qualità e il filtraggio, sono rimasti 360.000 profili di cellule singole da cui è stato possibile creare un modello di HSPC circolanti.
Le dimensioni della coorte hanno permesso di caratterizzare popolazioni rare di HSPC che non potevano essere studiate in profondità prima. Questi includevano le CSE circolanti HLF/AVP-positive, note per avere un’ampia capacità di auto-rinnovamento e un progenitore NK/T/DC comune che non diminuisce con l’età. L’eterogeneità interindividuale nella frequenza di specifici stati cellulari era fortemente correlata con alcuni indici ematici, in particolare l’associazione tra la frequenza di CLP e i linfociti e la frequenza di MEP con l’ematocrito. È interessante notare che le basse frequenze di CLP, l’RDW elevato e la presenza di CH erano tutti associati individualmente. L’analisi controllata della variazione trascrizionale interindividuale nelle HSPC ha rivelato una firma di laminazione A (LMNA) che era anche correlata alla CH e alla riduzione della frequenza delle CLP, nonché una firma di fase S correlata all’età, osservata nella progressione tardiva della MEP. La sincronizzazione divergente nella chiusura dei programmi delle cellule staminali e nell’apertura dei programmi eritroidi nella differenziazione MEP è stata associata sia agli eritrociti che all’MCV, in modo tale che gli individui che hanno chiuso il loro programma di cellule staminali troppo presto avevano valori più alti di MCV e più bassi di eritrociti, e viceversa.
La plasticità metabolica è un punto debole nella leucemia
La leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL/T-LL) è una classe di tumori altamente aggressivi nei bambini e nei giovani adulti, caratterizzata da un comportamento aggressivo e da una scarsa risposta clinica, in particolare nei casi refrattari e recidivi (R/R). Come per molti tumori, le lesioni genetiche che determinano un’anomalia nella segnalazione di PI3K (PI3KSALT) sono comuni nelle T-ALL e portano a esiti sfavorevoli, che vanno da una risposta limitata alla terapia a una ricaduta precoce e a tassi di sopravvivenza scarsi. L’obiettivo di uno studio era quello di esplorare la plasticità metabolica della leucemia PI3K-driven e di decifrare i bersagli adatti a nuove strategie per migliorare il trattamento e gli esiti di questa malattia aggressiva [3].
I campioni primari dei pazienti sono stati analizzati mediante sequenziamento pan-esome, arrayCGH, MLPA e sequenziamento dell’RNA. Per gli esperimenti in vivo sono stati utilizzati xenotrapianti derivati da pazienti (PDX). L’attività di segnalazione PI3K, il consumo di glucosio e la sopravvivenza cellulare sono stati valutati con la citometria a flusso.
I pazienti PI3KSALT hanno risposto male ai corticosteroidi, hanno avuto una sopravvivenza globale più breve (5y-OS: 58% vs. 74%, p=0,007) e una sopravvivenza libera da eventi più breve (5y-EFS: 49% vs. 65%, p=0,008) e una maggiore incidenza di recidiva (5y-CIR: 39% vs. 27%, p=0,01). Le PI3KSALT definiscono una sottoclasse di T-ALL aggressive con una prognosi sfavorevole, per cui sono urgentemente necessarie terapie innovative per questi pazienti.
I campioni primari e le PDX della leucemia PI3KSALT mostrano un profilo iperglicolitico. Le linee cellulari PI3KSALT T-ALL imitano questa dipendenza dal glucosio. Sorprendentemente, le linee cellulari non possono sopravvivere alla limitazione del glucosio, mentre le PI3KSALT-PDX tollerano questa inedia. Questo sottolinea la loro capacità di modificare il metabolismo per adattarsi a un microambiente povero di nutrienti. È stato dimostrato che le PDX PI3KSALT presentano una plasticità metabolica unica in condizioni di inedia. Questi blasti utilizzano la glutaminolisi per far fronte alla limitazione del glucosio e mantenere il ciclo TCA, mentre i PI3KS di tipo selvatico non lo fanno. L’inibizione farmaceutica del metabolismo PI3KS-mTOR e del metabolismo della glutammina ha determinato una marcata citotossicità ex vivo. Pertanto, è stata proposta una strategia che punta su mTOR e glutammina. L’Erwinase, una L-asparaginasi con attività glutaminasica, si sinergizza efficacemente con Torisel e mostra l’eradicazione del tumore e la sopravvivenza prolungata in vivo.
Infezioni nella LLC
Le infezioni sono il problema principale per i pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC). Le infezioni gravi (tasso di mortalità a 1 mese: 10%) si verificano più frequentemente rispetto alla progressione del trattamento della LLC. Il Modello di Infezione da Trattamento della LLC (CLL-TIM), basato sull’apprendimento automatico, è stato quindi sviluppato per identificare i pazienti di nuova diagnosi ad alto rischio di infezioni gravi e/o che necessitano di un trattamento precoce [4]. I pazienti CLL inclusi sono stati pre-selezionati da CLL-TIM. La CLL-TIM ha valutato il rischio utilizzando +70 variabili. I pazienti sono stati classificati come ad alto o basso rischio per l’endpoint combinato di infezione grave e/o trattamento della LLC. L’algoritmo ha fornito una stima di confidenza (bassa/alta), risultante in quattro gruppi di predizione: (1) rischio alto, confidenza alta, (2) rischio alto, confidenza bassa, (3) rischio basso, confidenza bassa e (4) rischio basso, confidenza alta. Sono stati registrati gli esiti in termini di infezione (tutti i gradi, ≥grado 3, +/- COVID-19), trattamento della LLC o morte.
Dei 118 pazienti con dati disponibili, 12 (10%), 8 (7%), 62 (53%) e 36 (31%) sono stati classificati come pazienti ad alto rischio e suddivisi nei gruppi 1-4. Il rischio elevato era più comune nei pazienti di sesso maschile, nei pazienti senza mutazione IGHV, nei pazienti con del(17p) e nei pazienti con stadio Binet B/C. Il gruppo ad alto rischio aveva un livello di emoglobina più basso, una conta piastrinica più bassa e una conta leucocitaria più alta rispetto ai pazienti a basso rischio. Per l’esito combinato di infezione (di qualsiasi grado), trattamento della LLC o morte entro un anno, l’hazard ratio era di 2,3 per il gruppo ad alto rischio e alta confidenza rispetto al gruppo a basso rischio e alta confidenza. 29 delle 56 infezioni sono state classificate come correlate a COVID. Limitando l’analisi alle infezioni ≥ grado 3 e/o alle infezioni non-COVID, i rapporti di rischio sono aumentati a 8,62 per il gruppo ad alto rischio e alta sicurezza rispetto al gruppo a basso rischio e a 25,0 rispetto al gruppo a basso rischio e alta sicurezza.
Si tratta della prima validazione clinica prospettica di un modello di previsione basato sull’apprendimento automatico in ematologia. Il CLL-TIM si è comportato bene durante la COVID, sebbene sia stato addestrato prima della pandemia. Le prestazioni sono migliorate quando l’esito è stato ristretto alle infezioni ≥Grado 3, non COVID-19. Pertanto, la robustezza della CLL-TIM è stata dimostrata in diversi contesti clinici.
Fattori prognostici nel linfoma di Hodgkin
Il linfoma di Hodgkin (HL) è un tumore maligno altamente curabile. Il trattamento adattato al rischio per i bambini con HL mira a massimizzare la sopravvivenza riducendo al minimo la tossicità. Lo scopo dello studio era quello di indagare gli esiti e le caratteristiche prognostiche dei pazienti pediatrici egiziani con HL classica [5]. Tutti i casi di HL classica di nuova diagnosi (n=69) trattati tra gennaio 2016 e dicembre 2018 sono stati inclusi in questo studio.
Il 18% dei pazienti aveva una VES elevata (>50), il 42% aveva più di tre gruppi linfonodali colpiti, il 18,8% aveva una malattia estesa, il 52,2% era in uno stadio avanzato e il 34% aveva sintomi B. L’età superiore ai 15 anni, i sintomi B, più di tre gruppi linfonodali interessati, il coinvolgimento extra-nodale e gli stadi avanzati hanno influenzato significativamente il tasso di sopravvivenza. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra i pazienti che hanno ricevuto la terapia con modalità combinate (CMT) e quelli che hanno ricevuto la sola chemioterapia (OS e EFS a 3 anni sono stati 95,5% e 87,6% contro 89,9% e 83,3%). La risposta rapida e precoce (RER) è uno dei fattori prognostici più importanti. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza tra i pazienti con PET-CT negativa che hanno ricevuto la CMT e quelli che hanno ricevuto la sola chemioterapia. Al termine dello studio, l’OS e l’EFS a tre anni per l’intero gruppo erano rispettivamente del 91,9% e dell’83,6%.
I risultati dimostrano che il trattamento con terapia adattiva al rischio e alla risposta dovrebbe essere lo standard di cura per i pazienti pediatrici con HL. L’omissione della radioterapia nei pazienti con RER può essere fatta in modo sicuro senza compromettere i risultati del trattamento.
Congresso: 28° Congresso annuale dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA) 2023
Letteratura:
- Martelli M, Ceriani L, Zucca E, et al: Omissione della radioterapia nei pazienti con linfoma primario a cellule B mediastiniche in seguito a risposta metabolica completa all’immunochemioterapia standard: risultati dello studio randomizzato IELSG37. HemaSphere 2023; 7(S3): 5-7.
- Furer N, Rappoport N, Tanay A, Shlush L: Variazione naturale e correlata all’età delle cellule staminali ematopoietiche umane circolanti. HemaSphere 2023; 7(S3): 11-13.
- Andrieu G, Simonin M, Cabannes-Hamy A, et al: La plasticità metabolica rivela una vulnerabilità bersagliabile nella leucemia. HemaSphere 2023; 7(S3): 18-19.
- Niemann C, Levin MD, Österborg A e altri. Il modello di infezione da trattamento della CLL – convalida clinica prospettica, una parte dello studio prevent-acall. HemaSphere 2023; 7(S3): 1126-1127.
- Ali N, Mansour M, Khalil E, Ebeid E: Esito e fattori prognostici dei pazienti mediatrici con linfoma Hodgkin: un’esperienza monocentrica. HemaSphere 2023; 7(S3): 4303.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2023; 11(4): 20-21 (pubblicato il 13.9.23, prima della stampa).
