A mais importante reunião europeia de hematologistas realiza-se anualmente em junho. Especialistas de renome reúnem-se no Congresso Anual da EHA para apresentar e debater dados de investigação actuais sobre várias doenças hematológicas. Foram discutidos os resultados actuais nos domínios da leucemia, linfoma, hemofilia, anemia e trombose.
O linfoma primário de células B do mediastino (PMBCL) tem um bom prognóstico se a remissão for alcançada rapidamente com imunoquimioterapia de dose intensiva. Nestes doentes, a radioterapia (RT) mediastínica pode consolidar a resposta; no entanto, aumenta o risco de segundas neoplasias malignas e de doença cardíaca coronária ou valvular. Por conseguinte, foi investigado se os doentes que atingem uma resposta metabólica completa (RMC) após a imunoquimioterapia podem prescindir da RT [1]. Foram incluídos 530 doentes com PMBCL recentemente diagnosticado e a terapêutica inicial com rituximab e antraciclina foi escolhida de acordo com a prática local. A CMR foi definida como pontuação de Deauville 1 a 3 de acordo com a classificação de Lugano após revisão central da tomografia computorizada por emissão de positrões (PET/CT). Os 268 doentes que responderam foram aleatorizados e atribuídos ao grupo de observação (OBS) ou ao grupo de consolidação (RT). O objetivo primário foi a sobrevivência sem progressão (PFS).
Uma análise intercalar após um seguimento médio de 30 meses mostrou um número muito inferior de eventos observados do que o esperado, pelo que o comité independente de monitorização de dados recomendou que não se aumentasse a dimensão ou a duração do estudo. A análise do endpoint primário foi realizada de acordo com a recomendação do IDMC, com ≥80% dos pacientes tendo um acompanhamento de pelo menos 30 meses. A PFS 30 meses após a aleatorização foi de 98,5% no grupo RT e de 96,2% no braço OBS. O efeito relativo estimado da radioterapia versus observação em termos de hazard ratio (HR) foi de 0,47 (0,12-1,88) sem ajustamentos e de 0,68 (0,16-2,91) após estratificação para variáveis. Após 30 meses, a redução absoluta do risco por RT foi de 2,3% sem ajuste e de 1,2% após o ajuste. A taxa de sobrevivência global a 5 anos foi de 99% em ambos os grupos. Até ao momento, foram registados três eventos cardíacos de grau 3-4 e três segundos cancros – todos em doentes aleatorizados para a radiação.
Este é o maior estudo prospetivo de PMBCL alguma vez realizado. Embora a taxa de eventos não tenha atingido o nível esperado e seja necessário um período de seguimento mais longo para avaliar corretamente as toxicidades tardias, os resultados fornecem provas sólidas para a não utilização de RT em doentes que obtêm RMC após imuno-quimioterapia.
Flutuações relacionadas com a idade das células estaminais hematopoiéticas
A análise das contagens sanguíneas completas de grandes coortes de indivíduos saudáveis de diferentes idades mostra uma grande heterogeneidade interindividual em todos os decimais de idade, bem como padrões específicos relacionados com a idade, como o desenvolvimento de anemia macrocítica com um RDW elevado e uma diminuição da contagem absoluta de linfócitos. Os mecanismos subjacentes a estas flutuações não são claros. Por conseguinte, um estudo teve como objetivo aprofundar a compreensão das variações naturais e relacionadas com a idade [2]. Para o efeito, foi realizado um cRNAseq em HSPCs CD34+ circulantes a partir de amostras frescas de 99 indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre os 25 e os 95 anos. Todos os dadores de amostras foram considerados saudáveis, os seus níveis de hemograma estavam no intervalo normal e as mutações definidoras de ARCH não eram conhecidas. Foram recolhidos hemogramas longitudinais de todos os indivíduos até 5 anos antes da amostragem e foi efectuada uma análise profunda de mutações somáticas específicas para identificar casos de CH. Após o controlo de qualidade e a filtragem, restaram 360.000 perfis de células individuais a partir dos quais foi possível criar um modelo de HSPCs circulantes.
A dimensão da coorte permitiu caraterizar populações raras de HSPCs que não podiam ser estudadas em profundidade anteriormente. Estas incluíam HSCs circulantes positivas para HLF/AVP, conhecidas pela sua extensa capacidade de auto-renovação, e um progenitor NK/T/DC comum que não diminui com a idade. A heterogeneidade interindividual na frequência de estados celulares específicos foi fortemente correlacionada com determinados índices sanguíneos, em particular a associação entre a frequência de CLP e os linfócitos e a frequência de MEP com o hematócrito. Curiosamente, as frequências baixas de FLP, o RDW elevado e a presença de HC foram todos associados individualmente. A análise controlada por composição da variação transcricional inter-individual em HSPCs revelou uma assinatura de lamin A (LMNA) que também estava correlacionada com CH e uma redução na frequência de CLP, bem como uma assinatura de fase S correlacionada com a idade observada na progressão tardia da MEP. A sincronização divergente no encerramento dos programas de células estaminais e na abertura dos programas eritróides na diferenciação da MEP foi associada tanto aos eritrócitos como ao VCM, de tal forma que os indivíduos que encerraram o seu programa de células estaminais demasiado cedo apresentaram valores mais elevados de VCM e valores mais baixos de eritrócitos, e vice-versa.
A plasticidade metabólica é um ponto fraco na leucemia
A leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL/T-LL) é uma classe de cancros altamente agressivos em crianças e jovens adultos, caracterizada por um comportamento agressivo e uma resposta clínica fraca, particularmente nos casos refractários e recidivantes (R/R). Tal como acontece com muitos cancros, as lesões genéticas que resultam numa sinalização PI3K anormal (PI3KSALT) são comuns nos LLA-T e conduzem a resultados desfavoráveis que vão desde uma resposta limitada à terapêutica até à recidiva precoce e a taxas de sobrevivência baixas. O objetivo de um estudo era explorar a plasticidade metabólica da leucemia induzida por PI3K e decifrar alvos adequados para novas estratégias destinadas a melhorar o tratamento e os resultados desta doença agressiva [3].
As amostras primárias dos doentes foram analisadas por sequenciação pan-exoma, arrayCGH, MLPA e sequenciação de ARN. Foram utilizados xenoenxertos derivados de doentes (PDX) para experiências in vivo. A atividade de sinalização PI3K, o consumo de glicose e a sobrevivência celular foram avaliados por citometria de fluxo.
Os doentes com PI3KSALT responderam mal aos corticosteróides, tiveram uma sobrevivência global mais curta (5 anos-OS: 58% vs. 74%, p=0,007) e uma sobrevivência livre de eventos mais curta (5 anos-EFS: 49% vs. 65%, p=0,008) e uma maior incidência de recidiva (5 anos-CIR: 39% vs. 27%, p=0,01). Os PI3KSALT definem uma subclasse de LLA-T agressiva com um mau prognóstico, pelo que são urgentemente necessárias terapias inovadoras para estes doentes.
As amostras primárias e PDX da leucemia PI3KSALT apresentam um perfil hiperglicolítico. As linhas celulares PI3KSALT T-ALL imitam esta dependência da glucose. Surpreendentemente, as linhas celulares não conseguem sobreviver à limitação de glucose, ao passo que as PI3KSALT-PDX toleram esta privação. Isto sublinha a sua capacidade de mudar o seu metabolismo para se adaptar a um microambiente pobre em nutrientes. Foi demonstrado que os PDX PI3KSALT apresentam uma plasticidade metabólica única em situação de fome. Estes blastos utilizam a glutaminólise para lidar com a limitação de glucose e manter o ciclo TCA, enquanto que os PI3KS de tipo selvagem não o fazem. A inibição farmacêutica do metabolismo PI3KS-mTOR e do metabolismo da glutamina resultou numa marcada citotoxicidade ex vivo. Por conseguinte, foi proposta uma estratégia que visa o mTOR e a glutamina. A Erwinase, uma L-asparaginase com atividade de glutaminase, sinergiza eficazmente com o Torisel e mostra erradicação do tumor e sobrevivência prolongada in vivo.
Infecções na LLC
As infecções são o maior problema para os doentes com leucemia linfocítica crónica (LLC). As infecções graves (taxa de mortalidade de 1 mês: 10%) ocorrem mais frequentemente do que a progressão do tratamento da LLC. O Modelo de Infeção do Tratamento da LLC baseado na aprendizagem automática (CLL-TIM) foi, por conseguinte, desenvolvido para identificar os doentes recém-diagnosticados com elevado risco de infecções graves e/ou que necessitam de tratamento precoce [4]. Os doentes com LLC incluídos foram pré-seleccionados pelo CLL-TIM. O CLL-TIM avaliou o risco utilizando +70 variáveis. Os doentes foram classificados como de alto ou baixo risco para o parâmetro combinado de infeção grave e/ou tratamento da LLC. O algoritmo forneceu uma estimativa de confiança (baixa/alta), resultando em quatro grupos de previsão: (1) alto risco, alta confiança, (2) alto risco, baixa confiança, (3) baixo risco, baixa confiança e (4) baixo risco, alta confiança. Foi registado o resultado em termos de infeção (todos os graus, ≥grau 3, +/- COVID-19), tratamento da LLC ou morte.
Dos 118 pacientes com dados disponíveis, 12 (10%), 8 (7%), 62 (53%) e 36 (31%) foram classificados como pacientes de alto risco e categorizados nos grupos 1-4. O risco elevado foi mais comum em doentes do sexo masculino, em doentes sem mutação IGHV, em doentes com del(17p) e em doentes com estádio B/C de Binet. O grupo de alto risco apresentava um nível de hemoglobina mais baixo, uma contagem de plaquetas mais baixa e uma contagem de leucócitos mais elevada em comparação com os doentes de baixo risco. Para o resultado combinado de infeção (qualquer grau), tratamento de LLC ou morte no prazo de um ano, o rácio de risco foi de 2,3 para o grupo de alto risco e elevada confiança em comparação com o grupo de baixo risco e elevada confiança. 29 das 56 infeções foram classificadas como relacionadas com a COVID. Restringindo a análise a infecções ≥ grau 3 e/ou a infecções não causadas por COVID-19, os rácios de risco aumentaram para 8,62 para o grupo de alto risco e alta confiança em comparação com o grupo de baixo risco e para 25,0 em comparação com o grupo de baixo risco e alta confiança.
Esta é a primeira validação clínica prospetiva de um modelo preditivo baseado na aprendizagem automática em hematologia. O CLL-TIM teve um bom desempenho durante a COVID, embora tenha sido treinado antes da pandemia. O desempenho melhorou quando o resultado foi restringido a infecções ≥Grau 3, não COVID-19. Assim, a robustez do CLL-TIM foi demonstrada em diferentes contextos clínicos.
Factores de prognóstico no linfoma de Hodgkin
O linfoma de Hodgkin (LH) é um tumor maligno altamente curável. O tratamento adaptado ao risco para crianças com LH tem como objetivo maximizar a sobrevivência e minimizar a toxicidade. O objetivo do estudo era investigar os resultados e as características prognósticas dos doentes pediátricos egípcios com LH clássico [5]. Todos os casos recém-diagnosticados de LH clássico (n=69) tratados entre janeiro de 2016 e dezembro de 2018 foram incluídos neste estudo.
18% dos doentes apresentavam uma ESR elevada (>50), 42% tinham mais de três grupos de gânglios linfáticos afectados, 18,8% tinham doença extensa, 52,2% estavam num estádio avançado e 34% tinham sintomas B. A idade superior a 15 anos, os sintomas B, mais de três grupos de gânglios linfáticos afectados, o envolvimento extra-nodal e os estádios avançados influenciaram significativamente a taxa de sobrevivência. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os pacientes que receberam terapia de modalidade combinada (CMT) e aqueles que receberam quimioterapia isolada (OS e EFS a 3 anos foram 95,5% e 87,6% versus 89,9% e 83,3%). A resposta rápida e precoce (RER) é um dos factores de prognóstico mais importantes. Não se verificou uma diferença estatisticamente significativa na sobrevivência entre os doentes com PET-CT negativo que receberam CMT e os que receberam apenas quimioterapia. No final do estudo, a OS e a EFS aos três anos para todo o grupo eram de 91,9% e 83,6%, respetivamente.
Os resultados mostram que o tratamento com terapêutica adaptada ao risco e à resposta deve ser o padrão de tratamento para doentes pediátricos com LH. A omissão da radioterapia em doentes com RER pode ser efectuada de forma segura sem comprometer os resultados do tratamento.
Congresso: 28º Congresso Anual da Associação Europeia de Hematologia (EHA) 2023
Literatura:
- Martelli M, Ceriani L, Zucca E, et al: Omissão de radioterapia em doentes com linfoma primário de células B mediato após resposta metabólica completa à imunoquimioterapia padrão: resultados do ensaio aleatório IELSG37. HemaSphere 2023; 7(S3): 5-7.
- Furer N, Rappoport N, Tanay A, Shlush L: Natural and age-relates variation in circulating human hematopoietic stem cells. HemaSphere 2023; 7(S3): 11-13.
- Andrieu G, Simonin M, Cabannes-Hamy A, et al: A plasticidade metabólica revela uma vulnerabilidade alvo na leucemia. HemaSphere 2023; 7(S3): 18-19.
- Niemann C, Levin MD, Österborg A et al. O modelo de infeção do tratamento da LLC – validação clínica do ensaio prevent-acall. HemaSphere 2023; 7(S3): 1126-1127.
- Ali N, Mansour M, Khalil E, Ebeid E: Outcome and prognostic factors of mediatric patients with hodgkin lymphoma: a single-center experience (Resultados e factores de prognóstico de doentes com linfoma de Hodgkin em idade média: uma experiência num único centro). HemaSphere 2023; 7(S3): 4303.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2023; 11(4): 20-21 (publicado em 13.9.23, antes da impressão).