Le traitement standard des cancers de l’ovaire avancés nouvellement diagnostiqués consiste en une chirurgie cytoréductrice, suivie d’une chimiothérapie à base de platine avec ou sans bevacizumab. Un traitement d’entretien associant des inhibiteurs de PARP et l’olaparib-bevacizumab a récemment montré qu’il améliorait considérablement la survie sans progression en première ligne.
Le cancer de l’ovaire (OC) était responsable de 313 959 nouveaux cas et de 207 252 décès dans le monde en 2020. Un diagnostic tardif avec une maladie avancée explique en partie la surmortalité. Le traitement standard de l’OC avancé nouvellement diagnostiqué comprend une chirurgie cytoréductrice suivie d’une chimiothérapie à base de platine. Malheureusement, la plupart des patients atteints d’une maladie avancée rechutent dans les trois ans suivant le traitement primaire standard. L’introduction de thérapies ciblées, dont des agents ciblant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) (bevacizumab) et des inhibiteurs de la polyadénosine diphosphate (ADP) ribose polymérase (PARP) (olaparib, niraparib), a élargi les possibilités de traitement au-delà de la chimiothérapie. Des études récentes de phase III évaluant les inhibiteurs de PARP et l’association olaparib-bevacizumab en traitement d’entretien chez des patients nouvellement diagnostiqués et répondant à une chimiothérapie à base de platine ont montré des avantages significatifs en termes de survie sans progression (PFS). Des analyses à long terme ont montré que les avantages en termes de survie sont persistants. Alors que la disponibilité de plusieurs options de traitement améliorera probablement la gestion du CO, les décisions thérapeutiques deviennent de plus en plus complexes pour les cliniciens, et certains aspects pratiques du traitement d’entretien sont encore mal définis. C’est pourquoi un groupe d’oncologues gynécologues a élaboré des recommandations pratiques pour le choix du traitement d’entretien.
Résoudre l’hétérogénéité dans la gestion des traitements
Sur la base des preuves publiées et de l’expérience pratique, le groupe scientifique a identifié les domaines suivants comme pertinents pour la discussion sur le traitement d’entretien :
- Utilisation des biomarqueurs dans la pratique clinique
- caractéristiques chirurgicales (moment et résultats)
- Sélection des patients à traiter par bevacizumab
- Définition de la réponse au traitement
- Toxicité et contre-indications
- Mise en évidence d’effets de synergie avec l’association bevacizumab plus inhibiteur de PARP.
Afin de parvenir à un consensus sur un certain nombre d’affirmations concernant les six domaines, une étude Delphi modifiée a été menée. Au total, 27 déclarations ont été évaluées sur une échelle de 9 points par 22 oncologues gynécologues de toute l’Italie. Le consensus a été défini par un taux d’accord de ≥80% avec une affirmation. L’objectif premier de l’étude était d’établir un consensus, à l’aide d’une méthode Delphi, sur l’hétérogénéité des pratiques cliniques en matière de CO avancé et sur le rôle des principaux facteurs dans la prise de décision concernant le traitement d’entretien de première ligne.
Les biomarqueurs dans la pratique clinique quotidienne
L’étude des biomarqueurs tumoraux est essentielle pour décider du traitement d’entretien dans le CO avancé. Les protéines codées par BRCA1/2 sont les principaux acteurs de la réparation de la recombinaison homologue (HRR) et le déficit en HRR causé par les mutations BRCA dans la CO est bien caractérisé. Les mutations BRCA sont les biomarqueurs les plus importants pour la planification du traitement, de sorte que le statut BRCA devrait être testé tôt dans le processus de traitement. Un déficit de recombinaison homologue (HRD) est observé chez environ 50% des OC de haut niveau au moment du diagnostic. La DRH est définie par la présence de mutations BRCA ou d’une instabilité génomique, déterminée par l’apparition d’une perte d’hétérozygotie, d’un déséquilibre allélique télomérique et de transitions d’état à grande échelle dans le génome. Le phénotype HRD représente une cible thérapeutique potentielle importante, comme le montre sa grande sensibilité à la chimiothérapie à base de platine et aux inhibiteurs de PARP. La signification clinique des mutations dans des gènes autres que BRCA impliqués dans la HRR n’est pas encore définitivement établie.
Le type d’opération a un impact sur le traitement d’entretien
Le type d’opération réalisée et ses résultats doivent être pris en compte dans le choix du traitement d’entretien. Des études ont montré des avantages similaires en termes de PFS et d’OS pour la chirurgie de débullage primaire (PDS) par rapport à une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie de débullage par intervalles (IDS).
Sélection des patients
Le bevacizumab a été la première thérapie ciblée à être évaluée pour le traitement du CO avancé nouvellement diagnostiqué. Sur la base des résultats des études GOG-218 et ICON-7, le bevacizumab est autorisé en association avec le carboplatine et le paclitaxel, suivi d’un traitement d’entretien par le bevacizumab seul, dans les CO avancés après PDS. Cependant, il n’existe actuellement aucun biomarqueur validé permettant d’identifier les patients susceptibles de bénéficier du bevacizumab. Les analyses de sous-groupes pré-planifiées de l’étude ICON-7 ont montré un avantage en termes de survie globale grâce à l’ajout du bevacizumab chez les patients à haut risque de progression (patients en stade IV, stade III inopérable ou maladie suboptimalement débulsée (>1 cm) en stade III).
Dans la recherche ultérieure de biomarqueurs pour la sélection du bevacizumab, la constante K du taux d’élimination du CA-125 (KELIM), un paramètre cinétique modélisé de la clairance du CA-125 pendant le traitement systémique, présente un intérêt en tant que mesure de la chimiosensibilité des tumeurs. Une étude de validation de la capacité de KELIM à prédire l’avantage du bevacizumab en termes de survie a récemment été réalisée dans le cadre de l’étude GOG-0218. L’étude a montré que chez les patients atteints d’une maladie à haut risque, ceux qui ont un KELIM défavorable (score <1) ont un avantage en termes de survie lorsque le bevacizumab est utilisé en plus de la chimiothérapie.
La réponse au traitement est déterminante
La réponse à une chimiothérapie à base de platine pourrait être un paramètre à prendre en compte dans les décisions concernant le traitement d’entretien. Des efforts doivent donc être faits pour définir une “bonne/optimale” réponse à une chimiothérapie antérieure. Chez les patients traités par PDS, la réponse à la chimiothérapie ne peut être déterminée qu’en présence d’une grande maladie résiduelle (GRD), l’absence de maladie radiologiquement détectable et un score KELIM favorable, calculé pendant les 100 premiers jours de chimiothérapie, indiquant une réponse optimale au traitement. Chez les patients traités par IDS après NACT, la réponse à la chimiothérapie doit être évaluée sur la base du score de réponse à la chimiothérapie (CRS), du score KELIM calculé pendant les 100 premiers jours de chimiothérapie et du caractère complet de la résection après IDS.
Exploiter les effets de synergie
L’association d’agents anti-VEGF et d’inhibiteurs de PARP, deux thérapies ciblées qui agissent par des mécanismes différents, peut renforcer l’activité antitumorale. Les études précliniques ont suggéré différents mécanismes pouvant conduire à des effets synergiques. Par exemple, un traitement anti-VEGF a été associé à une hypoxie dans le microenvironnement de la tumeur, qui peut à son tour provoquer des défauts de HRR qui, en fin de compte, augmentent l’activité des inhibiteurs de PARP. Toutefois, des preuves solides manquent encore pour étayer cette affirmation.
Algorithme pour le traitement d’entretien
Deux types de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé nouvellement diagnostiqué sont distingués en fonction de leurs antécédents chirurgicaux – les patientes ayant subi une PDS et celles ayant été précédées d’une IDS suivie d’une NACT. Dans les deux algorithmes, l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie joue un rôle central dans le processus de décision, avec le statut mutationnel BRCA et le statut HRD ; les tests de biomarqueurs doivent être effectués au moment du diagnostic (figure 1).
Messages Take-Home
- Le risque de progression précoce de la maladie, le statut BRCA/HRD et la chimiosensibilité de la tumeur sont des facteurs importants pour le choix du traitement d’entretien.
- Le statut BRCA/HRD doit être évalué au préalable chez les patients atteints de CO avancé avec une histologie non mucineuse de haut grade.
- Les inhibiteurs de la PARP, en monothérapie ou en combinaison avec le bevacizumab, sont des options précieuses pour les patientes présentant des mutations BRCA.
- Chez les patientes sans mutation BRCA, l’association olaparib plus bevacizumab ne doit être utilisée que chez les patientes ayant un statut DRH positif ; le niraparib peut être utilisé quel que soit le statut du biomarqueur.
Source :
- Colombo N, Gadducci A, Landoni F, et al : Consensus statements and treatment algorithm to guide clinicians in the selection of maintenance therapy for patients with newly diagnosed, advanced ovarian carcinoma : Results of a Delphi study. Gynecologic Oncology 2023 ; 175 : 182-189.
Littérature complémentaire :
- You B, Pérez-Fidalgo A, Schmalfeldt B, et al : Determinants of treatment decision making regarding maintenance therapy in advanced epithelial ovarian cancer : A European Delphi study to find consensus. Poster 219. Poster présenté lors de la 24e conférence internationale sur le cancer du sein.th Congrès annuel européen d’oncologie gynécologique (ESGO), Istanbul, Turquie, 28 septembre – 1 octobre 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2024 ; 12(1) : 36-37
