Le plus grand et le plus important congrès mondial d’oncologie clinique s’est tenu début juin à Chicago. Lors de la réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), les dernières données des études actuelles et les innovations dans la recherche sur le cancer ont été publiées et discutées. Cette année, le congrès avait pour thème : L’art et la science du traitement du cancer : du confort à la guérison.
L’approche multimodale la plus efficace pour le traitement de l’adénocarcinome œsophagien localement avancé (EAC) résécable est controversée. Une question prioritaire est de savoir si une chimioradiothérapie néoadjuvante ou une chimiothérapie périopératoire est supérieure. Dans une étude multicentrique, prospective et randomisée, le traitement néoadjuvant CROSS (41,4 Gy plus carboplatine/paclitaxel) suivi d’une intervention chirurgicale a donc été comparé au traitement FLOT périopératoire (5-FU/leucovorine/oxaliplatine/docétaxel) et à une intervention chirurgicale pour le traitement curatif de l’EAC [1]. Les patients éligibles étaient ceux présentant une EAC résécable cT1 cN+ cM0 ou cT2-4a cNany cM0. Le critère d’évaluation principal était la survie globale. 438 patients provenant de 25 sites en Allemagne ont été répartis de manière aléatoire dans deux groupes de traitement (221 FLOT ; 217 CROSS). Un traitement néoadjuvant a été initié chez 403 patients (207 FLOT ; 196 CROSS). L’opération a été réalisée sur 371 patients (191 FLOT ; 180 CROSS). Une résection R0 a été obtenue chez 351 patients (180 FLOT ; 171 CROSS). Le taux de mortalité 90 jours après l’opération était de 4,3% (3,2% FLOT ; 5,6% CROSS). Après un suivi médian de 55 mois, 218 patients étaient décédés (97 FLOT ; 121 CROSS). L’OS médian était de 66 mois dans le groupe FLOT et de 37 mois dans le groupe CROSS. Les taux de SE à 3 ans étaient de 57,4% pour FLOT et de 50,7% pour CROSS. Parmi les 359 patients dont le statut de régression tumorale était disponible, une réponse pathologique complète a été obtenue chez 35 dans FLOT et chez 24 dans CROSS. Tout bien considéré, le FLOT périopératoire a amélioré la survie en cas d’EAC résécable par rapport au CROSS néoadjuvant.
L’influence du statut des récepteurs hormonaux dans le cancer du sein
L’expression des récepteurs hormonaux est un facteur pronostique et prédictif positif connu dans le cancer du sein (BC). Chez les jeunes patientes présentant des variantes germinales BRCA1 ou BRCA2(PV), la plupart des tumeurs des femmes porteuses de BRCA2expriment des récepteurs hormonaux, tandis que la plupart des cas de CB chez les femmes porteuses de BRCA1n’expriment pas de récepteurs hormonaux. Cependant, il existe peu de connaissances sur l’impact du statut des récepteurs hormonaux sur le comportement clinique et les résultats chez les jeunes patientes atteintes de PV BRCA. Une étude de cohorte internationale, multicentrique, hospitalière et rétrospective a inclus des patientes jeunes (≤40 ans) chez qui un CB invasif a été diagnostiqué entre janvier 2000 et décembre 2020 et qui présentent des VP germinaux dans les gènes BRCA. L’analyse a porté sur l’influence du statut des récepteurs hormonaux sur le comportement clinique et les résultats de la CB. Le type et le schéma de récidive et les résultats en termes de survie (survie sans maladie [DFS], survie spécifique au CB [BCSS] et survie globale [OS]) ont d’abord été étudiés en fonction de l’expression des récepteurs hormonaux (positifs vs négatifs), puis en fonction du sous-type de CB (CB luminal de type A vs CB luminal de type B vs CB triple négatif vs CB HER2 positif).
L’analyse a porté sur 4709 femmes porteuses de BRCAprovenant de 78 centres dans le monde, dont 45,5% avaient un BC avec récepteurs hormonaux positifs et 54,5% un BC avec récepteurs hormonaux négatifs. Les patientes atteintes d’un CB positif aux récepteurs hormonaux étaient plus susceptibles de présenter des VP BRCA2, tandis qu’elles étaient moins susceptibles d’avoir des tumeurs de grade 3 et une implication des nodules. La durée médiane de suivi était de 7,88 ans. Le taux de récidive à distance était plus élevé chez les patientes présentant un CB avec récepteurs hormonaux positifs (13,1% vs 9,6%,), tandis que le taux de deuxième CB primaire était plus faible par rapport aux patientes présentant une maladie avec récepteurs hormonaux négatifs (9,1% vs 14,7%). La DFS à 8 ans était de 65,8% chez les patientes présentant un CB avec récepteurs hormonaux positifs et de 63,4% chez celles présentant un CB avec récepteurs hormonaux négatifs. Aucune différence n’a été observée en termes d’OS ou de BCSS. Sur les 4363 patients éligibles pour l’analyse des sous-types, 612 avaient un CB de type A luminal, 1038 un CB de type B luminal, 2373 un CB triple négatif et 340 un CB HER2 positif. Les patients présentant un CB de type luminal A avaient le plus mauvais pronostic à long terme en termes de DFS par rapport à tous les autres sous-groupes (DFS à 8 ans : 60,8% pour le CB de type luminal A vs 63,5% pour le CB de type triple négatif vs 65,5% pour le CB de type HER2 positif et 69,7% pour le CB de type luminal B). Par conséquent, le statut des récepteurs hormonaux ne semble pas être un facteur pronostique positif chez les jeunes femmes porteuses du BRCAPV et présentant un CB précoce. En revanche, les différences dans le schéma des récidives et du deuxième BC primaire entre les maladies à récepteurs hormonaux positifs et négatifs devraient être prises en compte lors des conseils donnés aux patientes sur le traitement, les stratégies de suivi et les indications de chirurgie de réduction des risques.
Focus sur la résistance au traitement du glioblastome
Malgré des décennies d’essais cliniques, le glioblastome (GBM) reste une maladie rapidement mortelle. Une grande partie de la résistance au traitement dans le GBM est attribuée à l’hétérogénéité intratumorale, avec le développement rapide de sous-clones et l’apparition de populations de cellules résistantes au traitement. La compréhension de l’hétérogénéité au moment du diagnostic et de sa relation avec les origines de la récidive est essentielle pour choisir des thérapies efficaces sur l’ensemble de la tumeur. Cependant, peu d’études génomiques vont au-delà de l’analyse d’échantillons tumoraux individuels par patient. Maintenant, avec une approche orientée vers l’espace pour prélever des tumeurs entières, 43 biopsies ont été prélevées sur 3 GBM au moment du diagnostic et de la récidive [3]. Pyclone et ClonEvol ont été appliqués au séquençage de l’exome entier pour reconstruire le développement clonal, FACETs a identifié les variations du nombre de copies et HATCHet a estimé la pureté de la tumeur. Les candidats aux mutations pilotes ont été évalués dans le contexte du Catalogue of Somatic Mutations In Cancer.
Pour chaque paire de récidives diagnostiques, un clone fondateur unique et plusieurs sous-clones ont été identifiés. Les modifications clonales à l’échelle de la tumeur, qui représentent l’expansion clonale initiale de ces GBM, comprenaient à la fois des modifications canoniques (gain Chr 7, perte Chr 10, délétion CDKN2A, amplification EGFR) et une série de variations du nombre de copies à grande échelle (gain Chr 19, 20), des mutations pilotes (PTEN, KDR, CDH11, CNTNAP2) et des fusions (LIMCH1::UCHL1, KANK::DOCK8). Un deuxième sous-groupe d’altérations (Chr 8 gain, mutation ATRX) semblait être commun à toutes les tumeurs au moment du diagnostic, mais n’a pas été identifié lors de la récurrence. Des facteurs cancérogènes étaient également présents au niveau sous-clonal, y compris la délétion CDKN2A, l’amplification MDM2 et des mutations dans NF1 et GRM3. Les arbres évolutifs comportaient 5 générations de clones chez le patient 323 (P323), 3 chez P454 et 4 chez P534. La divergence des tumeurs récurrentes par rapport aux tumeurs primaires correspondantes est apparue dans la deuxième génération pour P454 et P534 et dans la troisième génération pour P323. En conséquence, 37% en moyenne des moteurs potentiels de l’oncogenèse et de l’expansion clonale sont apparus dans l’ensemble de la cohorte après la divergence. De plus, chaque tumeur récidivante contenait au moins une altération pilote à l’échelle de la tumeur, qui était sous-clonale ou non reconnue au moment du diagnostic.
Le prélèvement d’échantillons sur l’ensemble de la tumeur de trois patients atteints de GBM, à la fois au moment du diagnostic et lors de la récidive de la tumeur, a révélé une diversité de pilotes génomiques et des racines génétiques plus profondes et plus complexes du GBM individuel que dans les études précédentes utilisant une seule biopsie. Les récidives tumorales se sont toujours développées à partir d’un seul sous-clone qui s’est séparé tôt dans le développement de la tumeur primaire et qui contenait des pilotes clonaux qui n’ont pas été détectés dans la tumeur primaire ou qui étaient sous-clonaux – ce qui suggère un rôle de ces pilotes dans la persistance et l’expansion. À l’ère de la médecine personnalisée, l’étude souligne le potentiel clinique du prélèvement d’échantillons à l’échelle de la tumeur dans l’identification de cibles thérapeutiques qui pourraient éviter les échecs thérapeutiques liés à l’hétérogénéité.
Augmentation du risque secondaire dans les tumeurs solides ?
Les variantes pathogènes des gènes de la lignée germinale qui prédisposent au cancer (par exemple BRCA1/2, PALB2) entraînent un risque accru de tumeurs solides, mais pas de tumeurs malignes de novomyélite. Beaucoup de ces gènes sont liés aux mécanismes de réparation de l’ADN. On ne sait pas si l’exposition à un traitement génotoxique augmente le risque de tumeurs hématologiques malignes secondaires. Une analyse a mis en évidence l’incidence de l’hémopathie maligne après le diagnostic d’une tumeur solide chez les patients présentant un variant germinal pathogène de PALB2 [4]. Sur les 176 dossiers médicaux examinés, 102 (57%) avaient des antécédents de malignité, dont 68 (66%) ont reçu une chimiothérapie génotoxique. La durée médiane de suivi après la chimiothérapie était de 59 mois. Les tumeurs malignes et les chimiothérapies les plus fréquentes étaient le cancer du sein (75%) et la doxorubicine, le cyclophosphamide et le paclitaxel (31%). Les résultats des patients ont été comparés selon qu’ils avaient reçu ou non une chimiothérapie. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne la race, l’âge au moment du diagnostic du cancer, le taux de chirurgie, le traitement par hormonothérapie ou la malignité secondaire. Le taux d’irradiation était plus élevé chez ceux qui avaient reçu un traitement génotoxique que chez ceux qui n’en avaient pas reçu (65% contre 41%), mais il n’y avait pas de différence en ce qui concerne le traitement Gray ou le suivi après l’irradiation. La mortalité dans le groupe avec thérapie génotoxique était de 15% contre 9% dans le groupe sans thérapie génotoxique. Deux sujets ont développé une hémopathie maligne (un cas de LLC et un cas de LMC) ; tous deux avaient reçu auparavant une chimiothérapie et une radiothérapie. Les résultats montrent que les survivants du cancer qui présentent une variante germinale pathogène de PALB2 et qui sont ensuite exposés à un traitement génotoxique semblent présenter un faible risque de malignité hématologique secondaire. Bien que deux sujets du groupe chimiothérapie aient développé des leucémies, il est peu probable, au vu des cas observés, qu’elles soient liées à l’exposition au traitement.
Métastases dans les méninges en cas de mélanome
Les patients atteints de mélanome à un stade avancé peuvent présenter une maladie leptoméningée (LMD), une forme rare de métastases dans les méninges. Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement rationnel pour le LMD associé au mélanome (M-LMD) et le pronostic est sombre ; le temps de survie se mesure en semaines. L’un des principaux obstacles au développement de traitements efficaces pour cette maladie est le manque de systèmes modèles, tels que les modèles de cellules tumorales circulantes dans le liquide céphalorachidien (PD-CSF-CTC) provenant de patients, pour identifier et évaluer de nouveaux agents thérapeutiques. A cela s’ajoute la difficulté de collecter et d’analyser des échantillons de M-LMD en clinique et à l’autopsie. Pour surmonter ces obstacles, du LCR et des tissus ont été collectés (en clinique et à l’autopsie) et des CTC de patients M-LMD ont été multipliés avec succès in vitro et dans des modèles de souris xénogreffées. Ces précieuses ressources ont permis d’effectuer des analyses protéomiques et transcriptomiques des CTC du LCR et du PD-CSF. En comparant les données d’imagerie M-LMD avec celles du cerveau normal et des maladies extracrâniennes, des voies de signalisation biologique uniques et spécifiques au LMD ont été découvertes. Une étude a maintenant identifié des agents cliniques qui ciblent ces voies de signalisation biologiques et qui pourraient être efficaces contre les CTC PD-CSF in vitro et in vivo [6].
Sur les 1436 agents de faible poids moléculaire approuvés par la FDA, 57 ont inhibé la prolifération à 95% et 20 ont eu un effet d’éradication de 100% sur les PD-CSF-CTC et les lignées cellulaires de mélanome murin. Les substances les plus sensibles sont le ponatinib, le sorafenib, le ceritinib et l’homoharringtonine (HHT). Dans une étude préclinique randomisée M-LMD sur des souris, le HHT a été choisi car il s’agit d’un composé ester de céphalotaxine qui peut pénétrer dans le cerveau. Les résultats montrent que l’HHT était bien toléré in vivo lorsqu’il était administré par voie systémique ou IT via un ommaya murin. Les souris M-LMD ayant reçu 14,5ng de HHT (g.d. IT) ont présenté une survie médiane significativement plus longue.
Congrès : Amercian Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024
Littérature :
- Hoeppner J, et al : Prospective randomisée multicentrique de phase III comparant la chimiothérapie périopératoire (protocole FLOT) à la chimioradiation néoadjuvante (protocole CROSS) chez les patients atteints d’adénocarcinome de l’œsophage (ESOPEC trial). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17 ; abstr LBA1).
- Arecco L, et al : Impact du statut des récepteurs hormonaux et des sous-types de tumeurs sur le comportement clinique et les résultats du cancer du sein chez les jeunes porteurs de BRCA. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16 ; abstr 504).
- Lerman BJ, et al : Longitudinal tumor-wide sampling of glioblastoma reveals diverse genomic drivers of the earliest clonal expansion at diagnosis and recurrence. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16 ; abstr 2009).
- Ellaithy H, et al : Risk of secondary leukemias in patients with germline PALB2 pathogenic variants after chimiotherapy exposure. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16 ; abstr 10598).
- Law V, et al : Identification of pharmaceuticals with selective activity against melanoma-associated leptomeningeal disease using patient-derived circulating tumor cells. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16 ; abstr 2032).
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024 ; 12(3) : 20-21 (publié le 3.7.24, ahead of print)
