Le Cardiology Update, qui se tient traditionnellement tous les deux ans à Davos, est devenu l’un des plus importants congrès européens de cardiologie. Cette année, le rôle de l’inflammation dans l’athérosclérose a notamment été abordé et l’étude HOPE-3 sur l’effet d’une réduction de la pression artérielle et/ou des lipides en prévention primaire a été présentée.
La première session du congrès, qui s’est tenue tôt le dimanche matin, était entièrement consacrée à l’athérosclérose. Prof. Dr. med. Peter Libby (Boston/
USA) a ouvert la manifestation avec son exposé sur le rôle de l’inflammation dans l’athérosclérose. “Le fait que l’inflammation joue un rôle important dans l’apparition et la progression de l’athérosclérose n’est pas nouveau”, a-t-il déclaré en guise d’introduction. Dans ce contexte, la question de savoir si un traitement anti-inflammatoire ciblé peut améliorer l’évolution d’une maladie cardiovasculaire est bien plus décisive. “Il existe en principe des centaines de cibles potentielles pour une telle thérapie”, a-t-il ajouté. Dans ce qui suit, il se concentre sur l’interleukine 1 (IL-1).
Le rôle de l’interleukine 1
Le rôle de l’IL-1 dans l’athérosclérose fait l’objet de recherches depuis de nombreuses années. Dès 1986, le professeur Libby et ses collaborateurs ont démontré que les cellules endothéliales produisent de l’IL-1 lorsqu’elles sont stimulées par une endotoxine bactérienne ou un facteur de nécrose tumorale humain recombinant [1]. “Peu de temps après, nous avons constaté que l’interleukine 1 pouvait induire sa propre expression génétique. Cela signifie que nous avons affaire à un circuit d’amplification intégré”, a-t-il expliqué. Un autre cycle d’amplification pro-inflammatoire serait la production d’IL-6 induite par l’IL-1. “L’interleukine 6 entraîne une modification de la synthèse des protéines dans le foie, ce qui entraîne une augmentation de la production de protéines qui jouent un rôle dans les réactions de défense de l’organisme, y compris la thrombose. Il s’agit notamment du fibrinogène et de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1, un bloqueur important de notre fibrinolyse endogène”.
Le professeur Libby a également expliqué que la synthèse de l’interleukine-1-bêta, l’une des trois protéines appartenant à la famille des gènes de l’interleukine-1, était notamment strictement régulée. “L’interleukine-1-bêta est synthétisée sous forme de précurseur inactif et activée par l’enzyme caspase 1 – également appelée enzyme de conversion de l’interleukine-1-bêta”. La caspase 1 est elle-même activée par un complexe protéique situé à l’intérieur de la cellule, l’inflammasome. “Différents facteurs sont capables de stimuler l’inflammasome. Il s’agit non seulement d’agents pathogènes comme les virus ou les bactéries, mais aussi de facteurs endogènes comme les cristaux de cholestérol”, a expliqué le professeur Libby. En raison de son rôle dans la formation de l’interleukine-1-bêta à partir du précurseur inactif, l’inflammasome constitue également une cible thérapeutique potentielle. Un travail publié récemment a montré que l’inhibition sélective de l’inflammasome NLRP3 dans un modèle animal a permis de réduire la taille de l’infarctus du myocarde et de préserver la fonction cardiaque [2].
Influence thérapeutique de l’IL-1-bêta
Le professeur Libby a ensuite abordé les possibilités d’influencer directement l’IL-1 bêta à des fins thérapeutiques. Le canakinumab, un anticorps sélectif anti-interleukine 1 bêta, est une possibilité. Le canakinumab a été approuvé jusqu’à présent pour le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine et de l’arthrite juvénile idiopathique systémique [3]. Ridker et al. ont étudié l’anticorps dans un essai randomisé de phase IIb contrôlé par placebo chez 556 patients atteints de diabète sucré bien contrôlé et présentant un risque cardiovasculaire élevé [4]. “Dans ce contexte, le canakinumab a entraîné une réduction dose-dépendante de l’interleukine-6, de la hsCRP et du fibrinogène”, a déclaré l’orateur. Sur la base de ces résultats, CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study), une étude de phase III portant sur plus de 10 000 patients présentant une maladie coronarienne stable après un infarctus et toujours à haut risque malgré une prévention secondaire, a été lancée [5]. “Cette étude nous offre d’une part la possibilité de tester l’hypothèse inflammatoire de l’athérosclérose. D’autre part, elle nous fournira peut-être une nouvelle option thérapeutique qui nous permettra de lutter contre le risque résiduel dans la prévention secondaire”, a conclu le professeur Libby.
Réduction de la pression artérielle et/ou des lipides en prévention primaire
Lors de la session consacrée à l’hypertension, le professeur Salim Yusuf (Hamilton/CAN) a présenté les résultats de l’étude HOPE-3 [6-8]. Elle a inclus 12 705 patients à risque cardiovasculaire moyen (défini comme un risque annuel d’événement cardiovasculaire majeur d’environ 1%) et sans maladie cardiovasculaire dans 21 pays et a comparé, dans un schéma factoriel 2×2, une réduction de la pression artérielle (candésartan 16 mg plus hydrochlorothiazide 12,5 mg), une diminution de la lidipine (rosuvastatine 10 mg) ainsi que le traitement combiné avec un placebo. “Tous les participants ont également reçu des conseils sur leur mode de vie et d’autres médicaments, si nécessaire”, a expliqué le professeur Yusuf. Il a également souligné qu’il était essentiel d’inclure dans l’étude des patients de différentes origines ethniques (tableau 1).
Enfin, après un suivi médian de 5,6 ans, aucune diminution du taux d’événements cardiovasculaires graves (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, réanimation après arrêt cardiaque, revascularisation, insuffisance cardiaque) n’a été observée dans le bras de l’étude recevant le traitement antihypertenseur par rapport au placebo [6]. “Une analyse de sous-groupe par tercile de pression artérielle a montré que le candésartan plus hydrochlorothiazide n’entraînait une baisse significative du taux d’événements cardiovasculaires majeurs que chez les patients du tercile supérieur, c’est-à-dire ceux dont la pression artérielle systolique était supérieure à 143,5 mmHg”, a ajouté le Pr Yusuf. La sécurité du traitement a été extrêmement bonne. Cependant, les vertiges étaient significativement plus fréquents dans le groupe traité activement, mais pas les syncopes ni les problèmes tels que l’insuffisance rénale aiguë. Et ce, sans qu’aucun titrage de dose ou examen de contrôle de routine n’ait été effectué dans l’étude.
La réduction des lipides par la rosuvastatine a entraîné une baisse significative du risque d’événement cardiovasculaire par rapport au placebo [7]. “En ce qui concerne l’évolution dans le temps, il n’y a guère eu d’effet au cours des deux premières années. Cependant, le risque a ensuite diminué, en particulier à partir de la troisième année”, a déclaré le professeur Yusuf. En outre, tous les sous-groupes en ont bénéficié, indépendamment de la valeur initiale du LDL-C, de la pression artérielle ou de l’appartenance ethnique. En ce qui concerne la tolérance, les symptômes musculaires et la chirurgie de la cataracte ont été significativement plus fréquents sous rosuvastatine.
Enfin, la combinaison d’une réduction de la pression artérielle et des lipides a également entraîné une baisse significative du taux d’événements cardiovasculaires [8]. “Le risque de maladie coronarienne a atteint un plateau après environ trois ans. Cela signifie-t-il que nous pouvons supprimer complètement la progression de la maladie au bout d’un certain temps ?” a demandé le professeur Yusuf. Il ne le sait pas, cela doit être examiné plus en détail dans d’autres études.
Enfin, le professeur Yusuf a résumé les principaux points de l’étude HOPE-3 : “Comme nous l’avons constaté, les statines sont bénéfiques pour tous les patients à risque intermédiaire, tandis que le traitement antihypertenseur ne profite qu’aux patients hypertendus ou à haut risque. En ce qui concerne la réduction du risque, la thérapie combinée a obtenu le meilleur résultat chez les patients du tercile supérieur de pression artérielle, avec 40%. Chez les patients des deux autres terciles, la statine seule a donné le meilleur résultat, avec une réduction du risque de 30%”. En conclusion, le professeur Yusuf a déclaré : “La stratégie utilisée dans HOPE-3 – pas de titration de dose, pas de contrôles réguliers – est incroyablement simple, sûre et peu coûteuse, ce qui la rend bien adaptée à la pratique quotidienne”.
Littérature :
- Libby P, et al : L’endotoxine et le facteur de nécrose tumorale induisent l’expression du gène de l’interleukine-1 dans les cellules endothéliales vasculaires humaines adultes. Am J Pathol 1986 ; 124 : 179-85.
- van Hout GP, et al : The selective NLRP3-inflammasome inhibitor MCC950 reduces infarct size and preserves cardiac function in a pig model of myocardial infarction. Eur Heart J. 2016 Jul 17. pii : ehw247. [Epub ahead of print]
- Information professionnelle Ilaris® (canakinumab). Mise à jour de l’information : juillet 2014. www.swissmedicinfo.ch
- Ridker PM, et al : Effects of interleukin-1β inhibition with canakinumab on hemoglobin A1c, lipids, C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen : a phase IIb randomized, placebo-controlled trial. Circulation. 2012 ; 126 : 2739-48.
- Ridker PM, et al : Interleukin-1β inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events : rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J 2011 ; 162 : 597-605.
- Lonn EM, et al : Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016 ; 374(21) : 2009-20.
- Yusuf S, et al : Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016 ; 374 : 2021-31.
- Yusuf S, et al : Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016 ; 374 : 2032-43.
CARDIOVASC 2017 ; 16(2) : 40-43
