Bien diagnostiquer et traiter l’API

Les espèces d’Aspergillus peuvent provoquer de nombreuses maladies. Parmi celles-ci, l’aspergillose pulmonaire invasive (API) est l’infection opportuniste par les moisissures la plus fréquente chez les patients immunodéprimés et se caractérise par une invasion aiguë des tissus humains par les hyphes. En conséquence, la preuve finale de l’IPA est histologique. La seule détection d’Aspergillus sur une surface externe n’est pas suffisante pour établir un diagnostic. Si la présence d’Aspergillus est démontrée dans un échantillon, la classification correcte du résultat oriente le diagnostic et le traitement ultérieurs.

Les espèces d’Aspergillus peuvent provoquer de nombreuses maladies. Parmi celles-ci, l’aspergillose pulmonaire invasive (API) est l’infection opportuniste la plus fréquente due à des moisissures chez les patients immunodéprimés et se caractérise par une invasion aiguë des tissus humains par des hyphes. En conséquence, la preuve finale de l’IPA est histologique. La seule détection d’Aspergillus sur une surface extérieure n’est pas suffisante pour établir un diagnostic, car l’Aspergillus est un organisme ubiquitaire qui peut être inhalé avec l’air respiré et également ingéré. Les poumons et les intestins sont considérés comme des surfaces externes dans le sens indiqué ci-dessus. Si la présence d’Aspergillus est démontrée dans un échantillon, la classification correcte du résultat oriente le diagnostic et le traitement ultérieurs.

Les spores inhalées sont soit exhalées, soit éliminées par voie mucociliaire, soit détruites par les macrophages. Si ces mécanismes sont empêchés, les défenses physiologiques sont contournées et des pathologies très diverses peuvent apparaître. L’aspergillose pulmonaire chronique (APC) nécessite des modifications préexistantes de la structure pulmonaire, par exemple des cavernes. Les spores ne peuvent pas être exhalées des cavernes, car le flux d’air est chaotique. Il en va de même pour les troubles de l’épuration mucociliaire. De plus, les voies aériennes pathologiquement dilatées échappent au contrôle immunitaire. Parallèlement, ces cavités préformées offrent des conditions de température et d’humidité idéales pour la croissance d’Aspergillus fumigatus. C’est pourquoi cette espèce est la cause la plus fréquente d’aspergilloses chroniques.

L’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) est une autre forme d’évolution chronique qui doit être distinguée. Elle est souvent associée à des bronchectasies. Elle est due à une réaction inflammatoire pathologique continue qui entraîne des lésions tissulaires. Il n’y a pas d’invasion des tissus par les hyphes d’Aspergillus, mais un dysfonctionnement des défenses immunitaires est à l’origine du problème. Dans l’ensemble, le diagnostic et le traitement de ces maladies rares sont complexes et les études de registre peuvent fournir des informations sur les stratégies optimales [1].

Épidémiologie

L’API est une maladie aiguë qui survient principalement sur fond d’immunosuppression. Cependant, très rarement, les personnes ayant inhalé un inoculum particulièrement élevé peuvent être touchées.

En revanche, il serait typique d’observer une phase d’immunosuppression marquée, comme c’est le cas dans le cadre d’une leucémie myéloïde aiguë dès le diagnostic et intensifiée par le traitement antileucémique [2]. Le taux de patients atteints d’aspergillose invasive pouvait atteindre 24% avant l’introduction d’une prophylaxie systémique [3]. La prophylaxie antifongique a permis de réduire très nettement ce taux. Le facteur prédisposant le plus fort est la neutropénie, de sorte que les patients atteints du syndrome myélodysplasique sont également à haut risque d’aspergillose. Chez les patients adultes atteints de leucémie lymphoïde aiguë, il existe également un risque substantiel, avec un taux de mycoses pulmonaires invasives de 13%. Cependant, tous les traitements intensifs des hémopathies malignes ne sont pas associés à l’aspergillose invasive [4]. Ainsi, l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans le traitement du myélome multiple et des lymphomes ne prédispose pas et le taux est inférieur à 1%. La raison en est probablement la courte durée des neutropénies, facilement contrôlable. En revanche, les aspergilloses invasives sont fréquentes dans les greffes de cellules souches allogéniques. Bien que la neutropénie puisse également être de courte durée par rapport à d’autres groupes à haut risque, l’immunosuppression médicamenteuse, qui est administrée pendant des semaines, des mois et parfois des années, joue un rôle important [2].

Chez les patients soumis à des soins intensifs, les pneumonies et trachéites virales ouvrent la voie aux aspergilloses. Par exemple, un COVID-19 sévère entraîne jusqu’à 22% d’aspergillose [5]. Pour les patients atteints de pneumonie grippale nécessitant des soins intensifs, cette association est connue depuis longtemps et a été récemment confirmée par une étude de cohorte suisse. Dans cette étude, l’asthme bronchique préexistant augmentait le risque d’aspergillose pulmonaire associée à la grippe (IAPA) à 17%. On ignore actuellement dans quelle mesure la pneumonie résultant d’une infection par d’autres virus, tels que le virus respiratoire syncytial (RSV) ou le métapneumovirus humain (hMPV), favorise l’aspergillose. Il existe une association chez les patients immunodéprimés, mais elle n’a pas encore été démontrée chez les patients non immunodéprimés. Cependant, les infections dues à des virus pour lesquels aucun traitement spécifique n’est disponible sont actuellement sous-diagnostiquées. L’aspergillus est également un agent pathogène potentiel pour d’autres groupes de patients. Il s’agit notamment des receveurs de transplantations d’organes solides, en particulier après une transplantation pulmonaire (tableau 1).

En cas de suspicion d’IPA, il est nécessaire de la différencier de la mucormycose. Les antifongiques standard utilisés contre l’aspergillose ne sont que partiellement efficaces contre les agents pathogènes de la mucormycose. La situation est encore aggravée par l’existence d’infections mixtes. Cela s’explique par le fait que les agents pathogènes de la mucormycose sont également absorbés par inhalation. Pour ces derniers également, les organes cibles sont les voies respiratoires supérieures et inférieures. La fréquence des infections mixtes varie d’une région à l’autre et est estimée jusqu’à 30%. Ce risque dépend de facteurs environnementaux. Il est déterminé par l’exposition aux spores. De nombreux facteurs individuels ont été décrits, de la présence de poussières de terre à l’entretien des systèmes de climatisation [6].

Diagnostic

Chez les patients immunodéprimés, le diagnostic différentiel de l’IPA doit absolument être pris en compte lors d’un bilan diagnostique élargi. Le nombre croissant de personnes immunodéprimées, ainsi que l’utilisation croissante d’antifongiques en médecine, en médecine vétérinaire et en agriculture, favorisent la croissance de la résistance et donc la sélection d’espèces de moisissures plus agressives et multirésistantes et d’aspergillus résistants aux azoles.

Un diagnostic approprié doit être initié en particulier chez les patients présentant une fièvre neutropénique persistante ou récurrente >72 heures qui ne répond pas aux antibiotiques ou qui sont soumis à une autre immunosuppression sévère. Les autres signes cliniques sont des symptômes respiratoires non spécifiques, souvent légers, tels qu’une toux productive ou non productive, des symptômes pleurétiques, une légère dyspnée et des hémoptysies. Ces dernières doivent déjà être considérées comme un signal d’alarme, car les hémorragies pulmonaires dues à la croissance fongique invasive sont une complication mortelle fréquente des mycoses invasives ; mais les hémoptysies peuvent également survenir au stade précoce d’une IPA ou en cas d’atteinte sinusoïdale ou trachéale. Une collaboration rapide et interdisciplinaire est indispensable pour le diagnostic de l’API. L’hospitalisation – si elle n’a pas déjà eu lieu – doit avoir lieu en cas de forte suspicion des syndromes mentionnés ci-dessus.

Radiologie

Un scanner thoracique à faible dose doit être réalisé en première intention, notamment pour distinguer une pneumonie lobaire ou une pneumonie atypique en cas d’immunosuppression. Celle-ci est également adaptée au diagnostic plus électif de l’ABPA et de la CPA. Un examen radiographique du thorax ne permet pas d’atteindre le but recherché. Dans ce cas, les infiltrats indiquant une aspergillose pulmonaire ne peuvent généralement pas être clairement identifiés. L’examen doit être réalisé par un radiologue expérimenté dans les mycoses invasives afin d’obtenir la plus grande sécurité possible dans le diagnostic ; une forte dépendance à l’examinateur a été constatée malgré une technique d’examen précise dans le diagnostic de l’API. Chez les patients sévèrement immunodéprimés présentant une neutropénie fébrile persistante, un examen TEP-TDM peut être réalisé pour exclure ou détecter une autre atteinte d’organe et d’autres foyers infectieux, si cet examen est disponible. Nous n’aborderons pas ici en détail les autres diagnostics différentiels infectieux des résultats de la TDM pulmonaire, ni les signes tomodensitométriques de l’APC et de l’ABPA.

Sur le scanner thoracique, plusieurs signes peuvent indiquer une mycose invasive selon la définition de l’EORTC/MSG [7]. Si un scanner avec angiographie est réalisé, il peut déjà révéler des signes de croissance angio-invasive (“Vessel occlusion sign”), qui sont associés à un risque élevé d’hémorragie intrapulmonaire mortelle chez les patients atteints d’API. Les signes non spécifiques sont des infiltrats en verre dépoli et des infiltrats arrondis. Les lésions nodulaires entourées d’un infiltrat de verre dépoli (=”halo”) sont considérées comme plus spécifiques, Fig. 1A). Ce dernier peut être le signe d’un début de croissance invasive et représente un corrélat morphologique d’une hémorragie entourant l’infiltrat, de sorte que le halo est plus prononcé, en particulier chez les patients thrombopéniques en hématologie. Le diagnostic différentiel peut toutefois porter sur de nombreux autres diagnostics, tels que d’autres agents infectieux du spectre bactérien et parasitaire, ainsi que des tumeurs malignes, des lymphomes ou des métastases. Un autre signe plus spécifique au scanner est la présence d’une cavité due à une croissance invasive et au remplacement des tissus vitaux par des hyphes fongiques (figure 1B). Le diagnostic différentiel pourrait être la présence d’une tuberculose pulmonaire, de sorte qu’une corrélation clinique absolue doit être établie. Au cours de l’évolution d’une aspergillose invasive, et en particulier sous traitement antifongique efficace, on observe souvent le signe du “croissant d’air”, qui se présente comme une formation souvent en forme de croissant à l’intérieur d’une cavité. (Figure 1C). Morphologiquement, il s’agit généralement d’un infiltrat en régression qui laisse maintenant une cavité après une invasion antérieure. En outre, une consolidation cunéiforme ou segmentaire peut se produire. Il est important de comprendre que l’absence de tels infiltrats ou d’infiltrats non spécifiques n’exclut en aucun cas une API [7]. D’autres agents pathogènes fongiques présentent parfois d’autres manifestations pulmonaires et peuvent donc déjà étayer un diagnostic de suspicion au scanner, notamment la mucormycose déjà mentionnée (“signe du halo inversé”) ou les dépôts abcédés en tant que manifestations d’infections du flux sanguin par des levures comme Candida spp. qui ne provoquent généralement pas de pneumonie. En cas de suspicion persistante de mycose pulmonaire invasive, il convient de procéder à un lavage broncho-alvéolaire (LBA) ciblé de la zone identifiée au scanner, avec conservation de plusieurs échantillons à envoyer en microbiologie, biologie moléculaire, sérologie et pathologie. Une biopsie pulmonaire doit être effectuée si le système bronchique est anormal dans le LBA ou si des moisissures sont déjà visibles macroscopiquement. En hématologie, cela n’est souvent pas possible en raison d’une thrombopénie sévère, mais doit être évalué dans tous les cas.

Microbiologie

La détection microbiologique d’Aspergillus spp. repose sur des méthodes spécifiques qui ne sont pas identiques aux méthodes d’analyse utilisées pour la détection des bactéries. Il est donc nécessaire d’informer le laboratoire de microbiologie de la suspicion de pneumonie à Aspergillus afin qu’il procède au traitement approprié de l’échantillon.

La détection d’aspergillus dans des échantillons de patients qui ne proviennent pas d’un compartiment stérile primaire doit toujours être interprétée avec précaution et en tenant compte de tous les résultats disponibles. Les Aspergillus spp. sont des germes environnementaux ubiquitaires qui sont régulièrement détectés, même sans pertinence clinique. Au lieu de cela, la détection peut être l’expression d’une colonisation transitoire ou d’une contamination environnementale. Ce dernier point doit être pris en compte, en particulier dans le cas de la détection d’acide nucléique hautement sensible par PCR, car cette méthode permet de détecter non seulement les aspergillus vivants, mais aussi les résidus d’acide nucléique des agents pathogènes morts.

Microscopie d’échantillons primaires : Alors que la coloration de Gram, effectuée en routine, est bien adaptée à la détection microscopique des bactéries ou même de Candida spp, elle n’est pas recommandée pour les moisissures. Les filaments fongiques (hyphes) d’Aspergillus spp. et d’autres moisissures peuvent être mieux visualisés à l’aide d’agents de blanchiment optiques (par ex. Calcofluor-White) (Fig. 2). Les hyphes d’Aspergillus sont étroits (3-6 µm) et présentent une septa régulière, les ramifications sont généralement à angle aigu. Il faut cependant souligner que l’identification sûre des moisissures au niveau du genre ou de l’espèce n’est généralement pas possible avec cette méthode, car l’identification microscopique dépend de la formation de formes de fruits caractéristiques (sporulation) dans des conditions de culture standardisées. La sensibilité de l’examen microscopique n’est pas satisfaisante et se situe dans le meilleur des cas à environ 50% pour l’aspergillose invasive [8].

Détection de champignons par culture : la culture de champignons doit être explicitement demandée au laboratoire, car des milieux de culture spéciaux (par exemple, gélose au glucose de Sabouraud, gélose au malt) sont utilisés et la température et la durée d’incubation sont différentes de celles de la culture bactérienne standard. Le taux d’incubation est influencé par la qualité et le volume de l’échantillon, par l’adéquation des milieux de culture et des conditions d’incubation utilisés, ainsi que par le prétraitement de l’échantillon et le traitement antifongique du patient. Malgré des conditions de culture adaptées, la détection culturelle des moisissures est difficile et moins sensible que la culture bactérienne. Néanmoins, il ne faut pas y renoncer, car la culture permet d’identifier précisément Aspergillus spp. Traditionnellement, celle-ci se fait sur la base de caractéristiques macroscopiques et microscopiques (figures 3 et 4). L’analyse de la séquence de certains gènes, comme le gène de la β-tubuline, permet d’identifier des souches qui n’expriment pas de caractéristiques morphologiques typiques. De plus, il est possible de distinguer des espèces très proches (“siblings”) ou de discriminer au sein de complexes d’espèces. Le diagnostic précis de l’espèce peut influencer le choix du traitement antifongique, car certaines espèces d’Aspergillusprésentent des résistances intrinsèques, par exemple A. lentulus, un proche parent d’A. fumigatus. En outre, un test de sensibilité peut être effectué sur des souches d’Aspergillus en culture afin de détecter les résistances acquises. Le test de sensibilité phénotypique avec la méthode de référence (microdilution en bouillon) est complexe et n’est établi que dans des laboratoires spécialisés. Il est toutefois possible d’obtenir une première indication de la présence d’une résistance grâce à des méthodes de dépistage utilisant des milieux de culture sélectifs mélangés à des antifongiques [8].

Autres méthodes de détection : Certains systèmes de test PCR commerciaux sont désormais disponibles pour la détection et l’identification d’Aspergillus spp. directement à partir de l’échantillon du patient. Même s’il existe des faux positifs, cette méthode est un complément utile au diagnostic mycologique conventionnel. Avec la détection des composants de la paroi cellulaire, d’autres méthodes d’analyse indépendantes de la culture sont disponibles. Le galactomannane (“antigène Aspergillus”) peut être déterminé à partir du sérum et du lavage broncho-alvéolaire, le 1,3-β-D-glucane, moins spécifique, à partir du sérum uniquement. La pertinence de ces biomarqueurs dépend entre autres du groupe de patients étudié et de la reproductibilité d’une mesure positive [8].

Pathologie

Si le diagnostic définitif ne peut pas être établi sur la base du diagnostic et du matériel obtenus jusqu’à présent, il convient de prélever à nouveau du matériel par LBA et de réaliser une biopsie d’un foyer suspect.

L’examen histopathologique au microscope permet de voir des hyphes fongiques dès la coloration HE ; leur croissance invasive est la preuve de la présence d’une aspergillose pulmonaire invasive – en particulier chez les patients immunodéprimés – et exclut toute colonisation. Dans le cadre d’un diagnostic histopathologique élargi, il convient également de rechercher une coloration selon la méthode de Gomorri-Grocott (coloration à l’argent) afin d’identifier clairement les hyphes de moisissures et leurs ramifications, et de mesurer la largeur des hyphes afin d’exclure d’autres espèces de moisissures telles que les Mucorales déjà mentionnées, Fusarium spp. ou des moisissures plus rares en tant qu’agent causal. Un diagnostic moléculaire par PCR peut également être effectué à partir de l’histologie. Dès le diagnostic, il est possible de consulter le centre national de référence de Jena. De plus, les centres d’excellence de la Confédération européenne de mycologie médicale (ECMM) conseillent les collègues traitants sur le choix de diagnostics ciblés.

Thérapie

Le traitement de l’API est complexe et nécessite une administration prolongée d’antifongiques, une surveillance étroite de la réponse et de la toxicité, ainsi qu’une discussion étroite avec le service de chirurgie thoracique. Différentes approches thérapeutiques ont été établies.

Prophylaxie : pour éviter les infections par les moisissures, des mesures de prévention devraient être prises chez les personnes gravement immunodéprimées dans leur environnement domestique. L’exposition potentielle se fait par les plantes d’intérieur, les tas de compost, le jardinage, les ventilations mal entretenues, les climatiseurs et les installations sanitaires. Il convient d’éviter ces sources et, si cela n’est pas possible, de porter un équipement de protection individuelle comprenant des gants et une protection bucco-nasale. Pour la prophylaxie de la colonisation superficielle par des agents pathogènes du spectre mycologique, en particulier des muqueuses qui peuvent présenter une dysbiose suite à une exposition aux antibiotiques et aux médicaments, des solutions de rinçage buccal locales (à base d’amphotéricine B) et des crèmes/solutions de soin pour les muqueuses peuvent être utilisées. Il n’existe toutefois aucune preuve de la réduction des mycoses invasives. Un régime dit “pauvre en germes” n’est désormais plus considéré comme bénéfique pour la prophylaxie des infections à mycoses, même en cas d’immunosuppression sévère.

Dans certaines populations à risque, une prophylaxie primaire antifongique médicamenteuse est indiquée pour réduire les mycoses invasives, en particulier la candidémie et l’API. Il s’agit notamment des patients atteints de leucémies aiguës, en particulier de LAM, ainsi que des patients ayant subi une transplantation de cellules souches allogéniques et une transplantation pulmonaire. La prophylaxie médicamenteuse doit alors être effectuée avec un triazole actif sur les moisissures (par exemple le posaconazole), ce qui a même permis d’obtenir une réduction de la mortalité globale chez les patients atteints de LAM [9].

En raison des interactions médicamenteuses potentielles dues à l’inhibition de l’appareil enzymatique du cytochrome p450 (CYP3A4) par les triazoles, on utilise ici, en cas d’administration simultanée d’inhibiteurs de la calcineurine, des échinocandines ou des triazoles moins puissants en termes d’inhibition du CYP3A4 (fluconazole, non actif contre les moisissures). Chez les patients à haut risque qui, pour cette raison, ne peuvent pas recevoir de prophylaxie systémique avec un triazole (p. ex. LAL en cas d’administration de vinca-alcaloïdes), un monitorage régulier (2-3×/semaine) du galactomannane sérique peut être effectué à des fins de surveillance, afin de détecter précocement une augmentation. Les patients atteints de maladies hématologiques, telles que la LMA, sous traitement oral par des inhibiteurs de tyrosine kinase ou des substances moléculaires ciblées similaires constituent un autre groupe de plus en plus important. Dans ce cas également, une prophylaxie médicamenteuse est parfois indiquée ; les interactions médicamenteuses et les effets secondaires potentiels de la médication oncologique doivent également être pris en compte dans le cadre de la médecine de famille [10].

Traitement préemptif et empirique : outre l’administration prophylactique primaire d’antifongiques, celle-ci peut également être empirique ou préemptive. Chez les patients immunodéprimés, avec ou sans neutropénie et fièvre réfractaire aux antibiotiques pendant plusieurs jours, il n’est pas rare en pratique clinique d’administrer un antifongique de manière purement empirique, souvent une échinocandine ou un azole – sans preuve microbiologique de mycose invasive. Si le traitement empirique est effectué chez des patients sous prophylaxie antifongique, il est recommandé de changer de classe, souvent en faveur de l’amphotéricine B liposomale. Les trois classes d’antifongiques sont autorisées pour le traitement empirique de la neutropénie fébrile. Il convient de noter que cette approche est associée à un taux plus élevé d’effets secondaires et à des coûts plus élevés que, par exemple, le traitement de l’hypertension artérielle. une approche préemptive. Il s’agit de l’administration d’antifongiques à des patients à haut risque présentant des symptômes cliniques correspondants et des signes évidents de mycose invasive. Il peut s’agir d’infiltrats fongiques sur le scanner thoracique ou d’un suivi positif des biomarqueurs (par ex. galactomannane). Dans une étude prospective, cette approche thérapeutique a été évaluée comme non inférieure à un traitement antifongique empirique en ce qui concerne le critère de survie [12].

Traitement ciblé : dès qu’une aspergillose pulmonaire invasive est prouvée, un traitement antifongique ciblé doit être mis en place. En règle générale, en raison de la charge de morbidité du groupe de patients et de la morbidité et de la mortalité élevées, le traitement initial est effectué par une IPA en milieu hospitalier.

Trois classes de sous-types sont disponibles pour le traitement de l’aspergillose invasive. Le traitement standard consiste en l’administration orale ou intraveineuse d’un triazole, comme le voriconazole, le posaconazole ou l’isavuconazole. Le fluconazole n’est pas actif contre les moisissures. L’amphotéricine B liposomale est également autorisée dans le traitement de l’API. Les échinocandines (anidulafungine, caspofungine, micafungine) peuvent être administrées en deuxième intention en cas de non-réponse ou d’intolérance au traitement précédent ou en association [2].

Les triazoles offrent la possibilité d’un traitement oral précoce après une initiation initiale du traitement par voie intraveineuse. Les trois triazoles mentionnés nécessitent une dose de charge les jours 1 et 2 du traitement, après quoi le voriconazole est administré deux fois par jour, l’isavuconazole et le posaconazole une fois par jour chacun. Le posaconazole est disponible sous forme de comprimés ou de suspensions orales à administrer 3 fois par jour, mais la pharmacocinétique varie considérablement.

En ce qui concerne les effets indésirables des médicaments, outre les effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée), les triazoles présentent notamment une hépatotoxicité et un allongement de l’intervalle QTc. Cependant, avec l’isavuconazole, un raccourcissement de l’intervalle QTc a également été décrit dans des études. Des effets secondaires cutanés (exanthème) et neurologiques (paresthésies, neuropathies, vertiges) ont également été rarement décrits pour le posaconazole. Outre des effets secondaires neuro-psychiatriques spécifiques tels que des modifications de la vision des couleurs, des hallucinations et une encéphalopathie, le voriconazole a également montré un risque accru de développement de carcinomes épidermoïdes en cas d’administration prolongée.

L’amphotéricine B liposomale est disponible par voie intraveineuse et doit être administrée à la dose de 3 mg/kg de poids corporel une fois par jour. En raison de l’hypokaliémie, des réactions à la perfusion et de la néphrotoxicité, l’administration doit se faire exclusivement en milieu hospitalier. Les formes non liposomales d’amphotéricine B ne devraient plus être administrées de nos jours en raison d’une toxicité inacceptable.

Les échinocandines (anidulafungine, caspofungine, micafungine) ne peuvent également être administrées que par voie intraveineuse jusqu’à présent. Ils devraient plutôt être utilisés en association avec un azolé dans les infections graves ou en cas de non-réponse à un IPA. L’administration se fait une fois par jour. Une nouvelle échinocandine, la rezafungine, qui a été approuvée aux États-Unis en 2023 pour une administration hebdomadaire, pourrait simplifier le traitement continu. D’autres nouvelles substances disponibles par voie orale, telles que l’ibrexafungerp et l’olorofim, constituent des options thérapeutiques futures prometteuses.

Le suivi thérapeutique (TDM) avec des taux cibles de 1,0-5,5 mg/dl est recommandé par des directives de haut niveau pour le voriconazole en raison de ses effets indésirables prononcés corrélés aux taux plasmatiques.

La durée du traitement par IPA dépend de la réponse clinique et radiologique ainsi que du statut immunitaire du patient traité. Chez les patients sous immunosuppression continue, la durée du traitement peut être prolongée de plusieurs mois et une prophylaxie secondaire peut être mise en place au fil du temps.

La réponse clinique et radiologique doit être étroitement surveillée. Les symptômes cliniques devraient régresser après quelques jours seulement. Cependant, en cas d’atteinte importante avec angioinvasion, celles-ci peuvent durer plus longtemps et devenir cliniquement apparentes sous forme d’hémoptysie, en particulier en cas de diminution des infiltrats sous traitement antifongique. Les tomodensitométries pour évaluer la réponse des infiltrats doivent être réalisées aux jours 7, 14 et 28 après le diagnostic, voire au-delà si nécessaire [2].

En cas d’infection réfractaire sous immunosuppression continue et localisée (par ex. un lobe pulmonaire), la résection chirurgicale du foyer infectieux persistant doit être évaluée. Les centres d’excellence de l’European Confederation of Medical Mycology (ECMM) sont certifiés dans le diagnostic et le traitement des mycoses, conseillent les collègues traitants dans le choix d’un diagnostic ciblé, le choix et la gestion du traitement et sont disponibles pour évaluer l’inclusion dans un essai clinique. Les experts de l’ECMM ont développé des “scores EQUAL” pour différentes entités de mycoses invasives, qui pondèrent les recommandations actuelles en matière de diagnostic et de traitement à l’aide d’une valeur en points et les rendent ainsi mesurables. Ces recommandations ont été validées dans des études prospectives [13].

Les Score Cards EQUAL sont disponibles en format pratique de poche et peuvent être téléchargées gratuitement dans de nombreuses langues sur www.ecmm.info/equal-scores. Un résumé du score EQUAL Aspergillus est présenté dans le tableau 2 [13]. En résumé, l’API est une pathologie infectieuse grave chez les patients immunodéprimés avec une mortalité élevée, qui nécessite une collaboration rapide, ciblée et multidisciplinaire ainsi qu’un haut niveau d’expertise pour le diagnostic et le traitement. Des lignes directrices et des cartes de poche simplifiées (scores EQUAL) des sociétés de microbiologie et d’infectiologie sont disponibles et peuvent aider à cet égard.

Messages Take-Home

• Chez les patients immunodéprimés présentant une fièvre indéterminée et/ou des syndromes respiratoires, il est impératif de penser rapidement à une mycose invasive, en particulier une aspergillose pulmonaire, qui est l’entité la plus fréquente, lors du choix du diagnostic.
• Le diagnostic est interdisciplinaire et comprend un scanner thoracique, qui peut révéler des signes d’API, une sérologie avec l’antigène Aspergillus (=galactomannane) et un lavage broncho-alvéolaire avec envoi pour culture, PCR pan-fongique et spécifique à Aspergillus et galactomannane.
• Un début de traitement précoce pour l’aspergillose pulmonaire invasive est
  est associée à une meilleure survie et doit donc être effectuée en cas de forte suspicion et au plus tard en cas de diagnostic positif avec un triazole actif contre les moisissures ou de l’amphotéricine B liposomale.

Littérature :

1. Seidel D, Durán Graeff LA, Vehreschild MJGT, et al.: FungiScope™ -Global Emerging Fungal Infection Registry. Mycoses 2017; 60(8): 508–516; doi: 10.1111/myc.12631.
2. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al.: Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018; 24: e1–e38; doi: 10.1016/j.cmi.2018.01.002.
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