Diagnosticare e trattare correttamente l’IPA

Le specie di Aspergillus possono causare un’ampia gamma di malattie. Tra queste, l’aspergillosi polmonare invasiva (IPA) nei pazienti immunocompromessi è l’infezione opportunistica più comune causata dalle muffe ed è caratterizzata dall’invasione acuta dei tessuti umani da parte delle ife. Di conseguenza, la prova finale dell’IPA è istologica. Il solo rilevamento di Aspergillus su una superficie esterna non è sufficiente per fare una diagnosi. Se si evidenzia la presenza di Aspergillus in un campione di materiale, la corretta classificazione del reperto guida la diagnosi e la terapia successive.

Le specie di Aspergillus possono causare un’ampia gamma di malattie. Tra queste, l’aspergillosi polmonare invasiva (IPA) nei pazienti immunocompromessi è l’infezione opportunistica più comune causata dalle muffe ed è caratterizzata dalla penetrazione acuta delle ife nei tessuti umani. Di conseguenza, la prova finale dell’IPA è istologica. Il solo rilevamento di Aspergillus su una superficie esterna non è sufficiente per la diagnosi, poiché Aspergillus, in quanto organismo ubiquitario, può essere inalato con il respiro e anche ingerito. I polmoni e l’intestino sono considerati superfici esterne nel senso sopra indicato. Se si evidenzia la presenza di Aspergillus in un campione di materiale, la corretta classificazione del reperto guida la diagnosi e la terapia successive.

Le spore inalate vengono espirate, eliminate a livello mucociliare o distrutte dai macrofagi. Se questi meccanismi vengono impediti, la difesa fisiologica viene aggirata e si possono sviluppare modelli di malattia molto diversi. L’aspergillosi polmonare cronica (CPA) richiede cambiamenti strutturali polmonari preesistenti, ad esempio caverne. Le spore non possono essere espirate dalle caverne perché il flusso d’aria è caotico. La situazione è simile con la clearance mucociliare disturbata. Inoltre, le vie aeree patologicamente dilatate sfuggono al controllo immunitario. Allo stesso tempo, in queste cavità preformate esistono le condizioni ideali di temperatura e umidità per la crescita di Aspergillus fumigatus. Ecco perché questa specie è la causa più comune di aspergillosi cronica.

Un’altra forma cronica della malattia è l’aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA). Spesso è associata alla bronchiectasia. Si basa su una reazione infiammatoria patologica in corso che porta a un danno tissutale. Non c’è invasione dei tessuti da parte delle ife di Aspergillus, ma la causa è una difesa immunitaria mal indirizzata. Nel complesso, la diagnosi e il trattamento di queste malattie rare sono complessi e gli studi di registro possono fornire informazioni sulle strategie ottimali [1].

Epidemiologia

L’IPA è una malattia acuta che si verifica prevalentemente nel contesto dell’immunosoppressione. Molto raramente, tuttavia, possono essere colpite le persone che hanno inalato un inoculo particolarmente elevato.

Al contrario, sarebbe tipica una fase di immunosoppressione pronunciata, come già presente nel contesto della leucemia mieloide acuta al momento della diagnosi e intensificata dalla terapia antileucemica [2]. Il tasso di pazienti con aspergillosi invasiva era fino al 24% prima dell’introduzione della profilassi sistemica [3]. La profilassi antimicotica ha ridotto il tasso in modo molto significativo. Il fattore predisponente più forte è la neutropenia, quindi i pazienti con sindrome mielodisplastica sono anche ad alto rischio di aspergillosi. Nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta, esiste anche un rischio sostanziale, con un tasso di micosi polmonari invasive del 13%. Tuttavia, non tutte le terapie intensive dei tumori maligni ematologici sono associate all’aspergillosi invasiva [4]. Pertanto, il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche non predispone alla terapia del mieloma multiplo e del linfoma e il tasso è inferiore all’1%. La causa è probabilmente la breve durata della neutropenia, facilmente controllabile. Al contrario, l’aspergillosi invasiva è comune nel trapianto di cellule staminali allogeniche. Sebbene la neutropenia possa avere una durata più breve rispetto ad altri gruppi ad alto rischio, l’immunosoppressione farmacologica entra in gioco e viene somministrata per settimane, mesi e talvolta anni [2].

Nei pazienti sottoposti a terapia intensiva, la polmonite virale e la tracheite virale aprono la strada all’aspergillosi. Pertanto, la COVID-19 grave porta all’aspergillosi fino al 22% [5]. Per i pazienti con polmonite da influenza che necessitano di cure intensive, questa associazione è nota da tempo ed è stata recentemente confermata in uno studio di coorte svizzero. In questo studio, l’asma bronchiale preesistente ha aumentato il rischio di aspergillosi polmonare associata all’influenza (IAPA) al 17%. La misura in cui la polmonite dovuta all’infezione con altri virus, come il virus respiratorio sinciziale (RSV) o il metapneumovirus umano (hMPV), promuove l’aspergillosi è attualmente sconosciuta. Esiste un’associazione nei pazienti immunosoppressi, ma non è stata ancora dimostrata per i pazienti non immunosoppressi. Tuttavia, le infezioni causate da virus per i quali non è disponibile una terapia specifica sono attualmente sottodiagnosticate. L’aspergillo è anche un potenziale patogeno per altri gruppi di pazienti. Questi includono i riceventi di trapianti di organi solidi, soprattutto dopo il trapianto di polmone (Tab. 1) .

Se si sospetta l’IPA, è necessaria la differenziazione dalla mucormicosi. Gli antimicotici standard contro l’aspergillosi sono solo parzialmente efficaci contro i patogeni della mucormicosi. Questo è aggravato dal fatto che si verificano infezioni miste. Ciò si spiega con il fatto che gli agenti patogeni della mucormicosi vengono anche inalati. Anche in questo caso, le vie aeree superiori e inferiori sono gli organi bersaglio. La frequenza delle infezioni miste varia da regione a regione ed è riportata fino al 30%. Questo rischio dipende da fattori ambientali. È determinata dall’esposizione alle spore. Dalla presenza di polveri del suolo alla manutenzione degli impianti di condizionamento, sono stati descritti molti fattori individuali [6].

Diagnostica

Nei pazienti immunosoppressi, la diagnosi differenziale di IPA deve essere assolutamente considerata in un work-up diagnostico esteso. Il numero crescente di immunocompromessi, così come l’uso crescente di antimicotici in medicina, veterinaria e agricoltura, favorisce la crescita della resistenza e quindi anche la selezione di specie di muffe più aggressive e multiresistenti e di Aspergilli resistenti agli azoli.

Una diagnosi corrispondente deve essere avviata soprattutto nei pazienti con febbre neutropenica persistente o ricorrente >72 ore, che non risponde agli antibiotici, o in condizioni di immunosoppressione grave. Altri indizi clinici includono sintomi respiratori non specifici, spesso lievi, come tosse produttiva o non produttiva, fastidio pleuritico, dispnea lieve ed emottisi. Quest’ultima dovrebbe già essere considerata un segnale di allarme, perché l’emorragia polmonare dovuta alla crescita fungina invasiva è una frequente complicanza fatale delle micosi invasive; l’emottisi, tuttavia, può verificarsi anche nelle fasi iniziali dell’IPA o nell’infestazione sinusoidale o tracheale. Una collaborazione rapida e interdisciplinare è essenziale nella diagnosi dell’IPA. Il ricovero – se non già in regime di degenza – deve essere effettuato in caso di elevato grado di sospetto nel caso delle sindromi sopra citate.

Radiologia

Come diagnosi primaria – anche per differenziare la polmonite lobare o la polmonite atipica nell’immunosoppressione – deve essere eseguita una tomografia computerizzata a basso dosaggio del torace. Questo è adatto anche per la diagnosi più elettiva di ABPA e CPA. Un esame del torace a raggi X non è utile. In questo caso, gli infiltrati che indicano l’aspergillosi polmonare di solito non possono essere identificati chiaramente. La diagnosi deve essere fatta da un radiologo esperto in micosi invasive, per ottenere la massima certezza diagnostica possibile; è stato riscontrato un alto grado di dipendenza dall’esaminatore nella diagnosi di IPA, nonostante le tecniche di esame precise. Nei pazienti gravemente immunosoppressi con neutropenia febbrile persistente, si può eseguire una PET-CT per escludere o rilevare un ulteriore coinvolgimento degli organi e altri focolai infettivi, se disponibili. Ulteriori diagnosi differenziali infettive dei risultati della TC polmonare e dei segni TC-grafici della CPA e dell’ABPA non saranno discusse in dettaglio in questa sede.

Secondo la definizione EORTC/MSG, diversi segni possono indicare una micosi invasiva nella TAC del torace [7]. Se si esegue una TAC con angiografia, si può già rilevare un’evidenza di crescita angioinvasiva (“segno di occlusione dei vasi”), che è associata a un rischio elevato di emorragia intrapolmonare fatale nei pazienti con IPA. I segni non specifici sono infiltrati di vetro lattiginoso e infiltrati rotondeggianti. Le lesioni nodulari con infiltrato vetroso lattiginoso circostante (=”alone”) sono considerate più specifiche, Fig. 1A). Quest’ultimo può essere un segno incipiente di crescita invasiva e rappresenta un correlato morfologico dell’emorragia che circonda l’infiltrato, in modo che l’alone sia più pronunciato, soprattutto nei pazienti trombopenici in ematologia. Tuttavia, esistono molte altre diagnosi differenziali, come altri agenti infettivi dello spettro batterico e parassitario, nonché tumori maligni, linfomi o metastasi. Un altro segno grafico TC più specifico è una cavità causata dalla crescita invasiva e dallo spostamento del tessuto vitale da parte delle ife fungine (Fig. 1B) . In termini di diagnosi differenziale, si deve considerare in particolare la presenza di tubercolosi polmonare, per cui è necessario effettuare anche una correlazione clinica incondizionata. Nell’ulteriore decorso dell’aspergillosi invasiva e soprattutto in presenza di una terapia antimicotica efficace, spesso compare il cosiddetto “segno della mezzaluna d’aria”, che spesso è una formazione a forma di falce all’interno di una cavità. (Fig. 1C). Morfologicamente, di solito si tratta di un infiltrato in regressione, che ora lascia una cavità dopo la precedente invasività. Inoltre, possono verificarsi consolidamenti cuneiformi o segmentali. È importante capire che l’assenza di tali infiltrati o di infiltrati non specifici non esclude affatto l’IPA [7]. Altri agenti patogeni fungini hanno talvolta altre manifestazioni polmonari e possono quindi già avvalorare un sospetto diagnostico nella TAC; questi includono in particolare la già citata mucormicosi (“segno dell’alone inverso”) o le metastasi ascessuali come manifestazioni di infezioni del flusso sanguigno da parte di lieviti come Candida spp. che di solito non causano polmonite. Se si sospetta una micosi polmonare invasiva, è necessario eseguire un lavaggio broncoalveolare (BAL) dell’area identificata dalla TAC e conservare più campioni da inviare in microbiologia, biologia molecolare, sierologia e patologia. Una biopsia polmonare deve essere eseguita se il sistema bronchiale è evidente nel BAL o se la muffa è già visibile macroscopicamente. In ematologia, questo spesso non è possibile a causa di una grave trombocitopenia, ma deve essere valutato in ogni caso.

Microbiologia

Il rilevamento microbiologico di Aspergillus spp. si basa su procedure specifiche che non sono identiche ai metodi di esame per il rilevamento dei batteri. Pertanto, il laboratorio di microbiologia deve essere informato del sospetto di polmonite da Aspergillus, in modo che possa essere intrapreso il trattamento appropriato del campione.

Il rilevamento di aspergilli in campioni di pazienti che non provengono da un compartimento sterile primario deve sempre essere interpretato con attenzione e in sinossi di tutti i risultati disponibili. Gli Aspergillus spp. sono germi ambientali onnipresenti che vengono regolarmente rilevati anche senza rilevanza clinica. Invece, il rilevamento può essere espressione di una colonizzazione transitoria o rappresentare una contaminazione ambientale. Quest’ultimo aspetto deve essere preso in considerazione soprattutto nel caso del rilevamento altamente sensibile degli acidi nucleici mediante PCR, perché questo metodo non rileva solo gli aspergilli vitali, ma anche i residui di acido nucleico dei patogeni morti.

Microscopia dei campioni primari: Mentre la colorazione di Gram di routine è adatta per il rilevamento microscopico dei batteri o anche della Candida spp. I filamenti fungini (ife) di Aspergillus spp. e di altre muffe possono essere visualizzati meglio con l’aiuto di sbiancanti ottici ( ad esempio, Calcofluor-White) (Fig. 2) . Leife di Aspergillus sono strette (3-6 µm) e presentano una settatura regolare; la ramificazione è solitamente ad angolo acuto. Tuttavia, bisogna sottolineare che l’identificazione affidabile delle muffe a livello di genere o specie non è solitamente possibile con questo metodo, poiché l’identificazione microscopica dipende dalla formazione di muffe caratteristiche della frutta (sporulazione) in condizioni di coltura standardizzate. La sensibilità dell’esame microscopico è insoddisfacente e nella migliore delle ipotesi è di circa il 50% per l’aspergillosi invasiva [8].

Rilevamento culturale dei funghi: la coltura fungina deve essere richiesta esplicitamente in laboratorio, in quanto vengono utilizzati terreni di coltura speciali (ad esempio agar Sabouraud glucosio, agar malto) e la temperatura e il tempo di incubazione differiscono da quelli della coltura batterica standard. La velocità di coltivazione è influenzata dalla qualità e dal volume del materiale del campione, dall’idoneità dei terreni di coltura e delle condizioni di incubazione utilizzate, nonché dal pretrattamento del campione e dalla terapia antimicotica del paziente. Nonostante le condizioni di coltivazione adattate, il rilevamento culturale delle muffe è difficile e meno sensibile rispetto alla coltura batterica. Tuttavia, non se ne dovrebbe fare a meno, perché la coltivazione culturale permette di identificare con precisione l’Aspergillus spp. Tradizionalmente, questo viene fatto sulla base delle caratteristiche macroscopiche e microscopiche (Figg. 3 e 4) . Con l’analisi della sequenza di alcuni geni, come il gene della β-tubulina, si possono identificare anche i ceppi che non presentano caratteristiche morfologiche tipiche. Inoltre, è possibile la differenziazione di specie molto vicine (“fratelli”) o la discriminazione all’interno di complessi di specie. La diagnosi esatta della specie può influenzare la scelta della terapia antimicotica, poiché alcune specie di Aspergillusmostrano una resistenza intrinseca, ad esempio A. lentulus, un parente stretto di A. fumigatus . Inoltre, si possono eseguire test di sensibilità con ceppi di Aspergillus coltivati per rilevare la resistenza acquisita. I test di suscettibilità fenotipica con il metodo di riferimento (microdiluizione in brodo) sono complessi e vengono effettuati solo in laboratori specializzati. Tuttavia, è possibile ottenere un’indicazione iniziale della resistenza attraverso procedure di screening che utilizzano terreni nutritivi selettivi mescolati con antimicotici [8].

Altri metodi di rilevamento: Nel frattempo, sono disponibili alcuni sistemi di test PCR commerciali per il rilevamento e l’identificazione di Aspergillus spp. direttamente dal campione del paziente. Anche se si verificano risultati falsi positivi, il metodo è un’utile integrazione alla diagnostica micologica convenzionale. Con il rilevamento dei componenti della parete cellulare, sono disponibili ulteriori metodi di indagine indipendenti dalla coltura. Il galattomannano (“antigene Aspergillus”) può essere determinato dal siero e dal lavaggio broncoalveolare, mentre il meno specifico 1,3-β-D-glucano solo dal siero. L’importanza di questi biomarcatori dipende, tra l’altro, dal collettivo di pazienti esaminati e dalla riproducibilità di un valore misurato positivo [8].

Patologia

Se non è possibile fare una diagnosi definitiva dalla diagnostica e dai materiali ottenuti finora, è necessario ottenere nuovamente del materiale tramite BAL ed eseguire una biopsia di un focus sospetto.

Nell’esame istopatologico al microscopio, le ife fungine sono già visibili nella colorazione HE; la loro crescita invasiva è la prova della presenza di un’aspergillosi polmonare invasiva – soprattutto nei pazienti immunosoppressi – ed esclude la colonizzazione. Nella diagnosi istopatologica estesa, si dovrebbe anche puntare a una colorazione secondo Gomorri-Grocott (colorazione all’argento) per identificare chiaramente le ife della muffa e la loro ramificazione, oltre a misurare la larghezza delle ife per escludere altre specie di muffe come le già citate Mucorales, Fusarium spp. o muffe più rare come agente causale. Dall’istologia si può fare anche una diagnosi molecolare tramite PCR. La consultazione del Centro Nazionale di Riferimento di Jena può avvenire già per la diagnosi. Inoltre, i centri di eccellenza della Confederazione Europea di Micologia Medica (ECMM) consigliano i colleghi curanti sulla scelta di una diagnostica mirata.

Terapia

Il trattamento dell’IPA è complesso e richiede la somministrazione prolungata di farmaci antimicotici, un attento monitoraggio della risposta e della tossicità e una stretta consultazione con la chirurgia toracica. Sono stati stabiliti diversi approcci terapeutici.

Profilassi: per evitare le infezioni da muffa, è necessario adottare misure preventive per le persone gravemente immunosoppresse nell’ambiente domestico. La potenziale esposizione proviene da piante d’appartamento, cumuli di compost, giardinaggio, prese d’aria, condizionatori d’aria e tubature in cattivo stato. Queste fonti devono essere evitate; se non è possibile, è necessario indossare un equipaggiamento protettivo personale con guanti e protezione bocca-naso. Per la profilassi della colonizzazione superficiale con agenti patogeni dello spettro micologico, soprattutto delle membrane mucose, che possono presentare disbiosi a causa dell’esposizione ad antibiotici e farmaci, si possono applicare risciacqui locali della bocca (a base di amfotericina B) e creme/soluzioni nutrienti per le membrane mucose. Tuttavia, non ci sono prove della riduzione delle micosi invasive. Una dieta cosiddetta “a basso contenuto di germe” non è oggi considerata vantaggiosa per la profilassi delle infezioni dello spettro micotico, anche in caso di grave immunosoppressione.

In alcune popolazioni a rischio, la profilassi antimicotica primaria con farmaci è indicata per ridurre le micosi invasive, soprattutto la candidemia e l’IPA. Questi includono in particolare i pazienti con leucemie acute, soprattutto AML, nonché i pazienti dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche e il trapianto di polmoni. La profilassi farmacologica dovrebbe poi essere effettuata con un triazolo attivo sulle muffe (ad esempio, posaconazolo); nei pazienti con AML, si potrebbe addirittura ottenere una riduzione della mortalità complessiva [9].

A causa delle potenziali interazioni farmacologiche dovute all’inibizione del meccanismo enzimatico del citocromo p450 (CYP3A4) da parte dei triazoli, in questo caso si utilizzano anche le echinocandine o i triazoli con un’inibizione meno potente del CYP3A4 (fluconazolo, non efficace contro le muffe) quando si somministrano contemporaneamente gli inibitori della calcineurina. Nei pazienti ad alto rischio che non possono ricevere una profilassi sistemica con un triazolo per questo motivo (ad esempio, TUTTI quando vengono somministrati alcaloidi della vinca), si può effettuare un monitoraggio regolare (2-3 volte a settimana) del galattomannano sierico per la sorveglianza, al fine di rilevare gli aumenti precoci. Un altro gruppo in crescita è costituito da pazienti con malattie ematologiche, come l’AML, in terapia orale con inibitori della tirosin-chinasi o sostanze simili a bersaglio molecolare. Anche in questo caso, a volte è indicata una profilassi farmacologica e occorre prestare attenzione alle potenziali interazioni farmacologiche e agli effetti collaterali dei farmaci oncologici, anche nel contesto del medico di famiglia [10].

Terapia preventiva ed empirica: oltre alla somministrazione profilattica primaria di antimicotici, questa può essere effettuata anche in modo empirico o preventivo. Nei pazienti immunocompromessi con o senza neutropenia e febbre refrattaria agli antibiotici per diversi giorni, la somministrazione puramente empirica di un antimicotico, spesso un’echinocandina o un azolo – senza evidenza microbiologica di micosi invasiva non è rara nella pratica clinica. Se viene somministrata una terapia empirica in pazienti in profilassi antimicotica, si raccomanda un cambio di classe, spesso verso l’amfotericina B liposomiale. Tutte e tre le classi di antimicotici sono approvate per la terapia empirica nella neutropenia febbrile. Va notato che questo approccio è associato a un tasso più elevato di effetti collaterali e a costi più elevati rispetto, ad esempio, all’uso di un farmaco. un approccio preventivo. Questo si riferisce alla somministrazione di antimicotici nei pazienti ad alto rischio con sintomi clinici corrispondenti e con una chiara evidenza di micosi invasiva. Questi possono includere infiltrazioni fungine nella TAC del torace o un monitoraggio positivo dei biomarcatori (ad esempio, il galattomannano). In uno studio prospettico, questo approccio terapeutico è stato valutato come non inferiore alla terapia antimicotica empirica per quanto riguarda l’endpoint della sopravvivenza [12].

Terapia mirata: una volta accertata l’aspergillosi polmonare invasiva, deve essere somministrata una terapia antimicotica mirata. Di solito, a causa del carico di malattia della popolazione di pazienti e dell’elevata morbilità e mortalità, la terapia iniziale viene fornita da un IPA in regime di ricovero.

Per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, sono disponibili tre classi di sottotensioattivi. La terapia standard consiste nella somministrazione orale o endovenosa di un triazolo, come voriconazolo, posaconazolo o isavuconazolo. Il fluconazolo non è efficace contro le muffe. L’amfotericina B liposomiale è approvata anche per il trattamento dell’IPA. Le echinocandine (anidulafungina, caspofungina, micafungina) possono essere somministrate come terapia di seconda linea in caso di mancata risposta o intolleranza alla terapia precedente o come partner di combinazione [2].

I triazoli offrono la possibilità di una terapia orale precoce dopo l’inizio della terapia endovenosa. Tutti e tre i triazoli menzionati richiedono una dose di saturazione nei giorni 1 e 2 di terapia, dopodiché voriconazolo viene somministrato due volte al giorno, isavuconazolo e posaconazolo una volta al giorno ciascuno. Oltre alla forma in compresse, il posaconazolo è disponibile anche come sospensione orale da somministrare 3 volte al giorno, ma con una farmacocinetica significativamente variabile.

Per quanto riguarda le reazioni avverse ai farmaci, i triazoli mostrano effetti gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) e, in particolare, epatotossicità e prolungamento del tempo QTc. Tuttavia, con l’isavuconazolo, negli studi è stato descritto anche un accorciamento dell’intervallo QTc. Anche gli effetti collaterali cutanei (esantema) e neurologici (parestesia, neuropatia, vertigini) sono stati raramente descritti per il posaconazolo. Il Voriconazolo ha anche dimostrato un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma a cellule squamose con una somministrazione prolungata, oltre a specifici effetti collaterali neuropsichiatrici come alterazioni della visione dei colori, allucinazioni ed encefalopatia.

L’amfotericina B liposomiale è disponibile per via endovenosa e deve essere somministrata al dosaggio di 3 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno. A causa dell’ipokaliemia, delle reazioni all’infusione e della nefrotossicità, la somministrazione deve avvenire solo in regime di ricovero. Le forme non liposomiali di amfotericina B non devono essere somministrate al giorno d’oggi a causa di una tossicità inaccettabile.

Anche le echinocandine (anidulafungina, caspofungina, micafungina) finora possono essere somministrate solo per via endovenosa. Dovrebbero piuttosto essere utilizzati in combinazione con un azolo nelle infezioni gravi o in caso di mancata risposta a un IPA. La somministrazione avviene una volta al giorno. Una nuova echinocandina, la Rezafungina, approvata per la somministrazione una volta alla settimana negli Stati Uniti dal 2023, potrebbe semplificare la terapia a lungo termine. Altre nuove sostanze disponibili per via orale, come Ibrexafungerp e Olorofim, rappresentano promettenti opzioni terapeutiche future.

Il monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) con livelli target di 1,0-5,5 mg/dl è raccomandato dalle linee guida di alto livello di evidenza per il voriconazolo, a causa dei marcati effetti avversi correlati ai livelli plasmatici.

La durata della terapia IPA dipende dalla risposta clinica e radiologica, nonché dallo stato immunitario del paziente trattato. Di norma, questo dovrebbe avvenire nell’arco di almeno quattro-sei settimane; nei pazienti con immunosoppressione in corso, la durata della terapia può essere estesa per mesi e passare alla profilassi secondaria nel corso del trattamento.

La risposta clinica e radiologica deve essere monitorata attentamente. I sintomi clinici dovrebbero ridursi già dopo pochi giorni. Tuttavia, nei casi di infestazione pronunciata con angioinvasione, questi possono durare più a lungo e diventare clinicamente evidenti come emottisi, soprattutto quando gli infiltrati diminuiscono con la terapia antimicotica. La TAC toracica per valutare la risposta dell’infiltrato deve essere eseguita al giorno 7, 14 e 28 dopo la diagnosi, e oltre se necessario [2].

Per le infezioni refrattarie all’immunosoppressione in corso e localizzate (ad esempio, un lobo del polmone), si deve valutare la resezione chirurgica del focolaio di infezione in corso. I Centri di Eccellenza della Confederazione Europea di Micologia Medica (ECMM) sono certificati nella diagnosi e nella terapia delle micosi, consigliano i colleghi curanti sulla scelta della diagnostica mirata, sulla selezione e sulla gestione della terapia e sono disponibili a valutare l’inclusione in uno studio clinico. Gli esperti dell’ECMM hanno sviluppato i “punteggi EQUAL” per varie entità di micosi invasive, che ponderano le attuali raccomandazioni delle linee guida per la diagnostica e la terapia sulla base di un valore di punti, rendendole così misurabili. Queste raccomandazioni sono state convalidate in studi prospettici [13].

Le schede di valutazione EQUAL sono disponibili nei pratici formati kittel pocket e possono essere scaricate gratuitamente in molte lingue sul sito www.ecmm.info/equal-scores. Una sintesi del punteggio EQUAL Aspergillus è presentata nella Tabella 2 [13]. In sintesi, l’IPA è una grave malattia infettiva nei pazienti immunocompromessi con un’elevata mortalità, che richiede una collaborazione rapida, mirata e multidisciplinare e un alto grado di competenza nella diagnosi e nella terapia. Le linee guida e le schede tascabili semplificate (punteggi EQUAL) delle società di microbiologia e malattie infettive sono disponibili e possono essere di supporto.

Messaggi da portare a casa

• Nei pazienti immunocompromessi con febbre non chiara e/o sindromi respiratorie, le micosi invasive, in particolare l’aspergillosi polmonare, che è l’entità più comune, devono assolutamente essere prese in considerazione all’inizio del processo di selezione diagnostica.
• La diagnosi è interdisciplinare e comprende la TAC del torace, che può rivelare l’evidenza dell’IPA; la sierologia con l’antigene di Aspergillus (=galattomannano); e il lavaggio bronco-alveolare con invio di coltura, PCR pan-fungina e Aspergillus-specifica, e galattomannano.
• L’avvio precoce della terapia per l’aspergillosi polmonare invasiva è
  associata a una migliore sopravvivenza e dovrebbe quindi essere effettuata con un triazolo attivo sulle muffe o con l’amfotericina B liposomiale in caso di forte sospetto e al più tardi se è disponibile una diagnosi positiva.

Letteratura:

1. Seidel D, Durán Graeff LA, Vehreschild MJGT, et al.: FungiScope™ -Global Emerging Fungal Infection Registry. Mycoses 2017; 60(8): 508–516; doi: 10.1111/myc.12631.
2. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al.: Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018; 24: e1–e38; doi: 10.1016/j.cmi.2018.01.002.
3. Maschmeyer G, Haas A, Cornely OA: Invasive aspergillosis: epidemiology, diagnosis and management in immunocompromised patients. Drugs 2007; 67(11): 1567–1601; doi: 10.2165/00003495-200767110-00004.
4. Ruhnke M, Cornely OA, Schmidt-Hieber M, et al.: Treatment of invasive fungal diseases in cancer patients-Revised 2019 Recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Mycoses 2020; 63(7): 653–682; doi: 10.1111/myc.13082.
5. Koehler P, Bassetti M, Chakrabarti A, et al.: Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect Dis 2021; 21(6): e149–e162; doi: 10.1016/S1473-3099(20)30847-1.
6. Hoenigl M, Salmanton-García J, Walsh TJ, et al.: Global guideline for the diagnosis and management of rare mould infections: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the International Society for Human and Animal Mycology and the American Society for Microbiology. Lancet Infect Dis 2021; 21(8): e246–e257; doi: 10.1016/S1473-3099(20)30784-2.
7. Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, et al.: Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis 2020; 71(6): 1367–1376; doi: 10.1093/cid/ciz1008.
8. Haase G, Hamprecht A, Held J, et al.: MIQ 14–15/2021: Mikrobiolo­gisch-infektiologische Qualitätsstandards (MiQ): Pilzinfektionen Teil I und II. Elsevier-Verlag, München 2021 Podbielski A, Abele-Horn M, Becker K, Kniehl E, Russmann H, Schubert S, Zimmermann S (Hrgs.).
9. Stemler J, Mellinghoff SC, Khodamoradi Y.: Primary prophylaxis of invasive fungal diseases in patients with haematological malignancies: 2022 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). J Antimicrob Chemother 2023, in press; doi: 10.1093/jac/dkad143.
10. Stemler J, de Jonge N, Skoetz N, et al.: Antifungal prophylaxis in adult patients with acute myeloid leukaemia treated with novel targeted therapies: a systematic review and expert consensus recommendation from the European Hematology Association. Lancet Haematol 2022; 9(5): e361–e373;
    doi: 10.1016/S2352-3026(22)00073-4.
11. Sprute R, Nacov JA, Neofytos D, et al.: Antifungal prophylaxis and pre-emptive therapy: When and how? Molecular Aspects of Medicine 2023; 92: 101190; doi: 10.1016/j.mam.2023.101190.
12. Maertens J, Lodewyck T, Donnelly JP, et al.: Empiric vs Preemptive Antifungal Strategy in High-Risk Neutropenic Patients on Fluconazole Prophylaxis: A Randomized Trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Clin Infect Dis 2023; 76(4): 674–682; doi: 10.1093/cid/ciac623.
13. Cornely OA, Koehler P, Arenz D, C Mellinghoff S: EQUAL Aspergillosis Score 2018: An ECMM score derived from current guidelines to measure QUALity of the clinical management of invasive pulmonary aspergillosis. Mycoses 2018; 61(11): 833–836; doi: 10.1111/myc.12820.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(3): 10–17