Quel est le rôle des biomarqueurs dans la maladie d’Alzheimer ? Et comment les connaissances sur la pathogenèse de la migraine peuvent-elles améliorer son traitement ? Ces deux questions ont été abordées lors d’un symposium présidentiel organisé à Lisbonne pendant l’EAN 2018.
Au cours du symposium, dont les différentes conférences portaient le nom de neurologues célèbres, deux experts internationaux ont présenté les derniers développements sur la maladie d’Alzheimer et la migraine.
Edouard Brown-Séquard Lecture – Alzheimer
Le professeur Philip Scheltens, du Centre Alzheimer d’Amsterdam, aux Pays-Bas, a donné des informations sur l’importance des biomarqueurs dans le diagnostic et la recherche sur la maladie d’Alzheimer (MA). En 1984, la MA était un diagnostic d’exclusion qui ne pouvait être assuré que post mortem. Aujourd’hui, des biomarqueurs tels que l’imagerie, la bêta-amyloïde, le T-Tau et le P-Tau-181, etc. font partie du diagnostic (voir l’encadré “Concept clinico-biologique de la maladie d’Alzheimer”) [1,2]. Le développement de biomarqueurs a changé la perception de la MA et permet notamment de distinguer des sous-types de MA. Le National Institute on Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA) a publié en avril de cette année une mise à jour des connaissances sur le diagnostic par biomarqueurs [3]. Elles indiquent notamment qu’en l’absence d’amyloïdes, il ne peut s’agir d’une MA et que la quantité de dépôts de tau est corrélée à la présentation clinique.
Les biomarqueurs ont également une valeur pratique, comme le montre l’étude de Duits et al. a montré [4]. Dans une clinique de la mémoire à Amsterdam, 80% des 438 patients inclus dans l’étude ont subi une ponction lombaire. La détermination des biomarqueurs dans le LCR a entraîné une modification du diagnostic chez 7% des patients, la certitude du diagnostic est passée de 84% à 89% et la prise en charge de la maladie a été modifiée chez 13% des patients suite à la détermination des biomarqueurs. L’imagerie a également pris une grande importance dans le diagnostic de la MA [5]. Dans l’étude ABIDE actuelle, un PET-scan a été réalisé sur environ 500 patients examinés au Centre Alzheimer d’Amsterdam [6]. Chez un quart à un tiers des patients (selon le syndrome présent et l’étiologie), le diagnostic a été modifié après le PET-scan et chez 24%, le PET-scan a entraîné un changement dans la prise en charge de la maladie (examens complémentaires, modification de la médication, participation à une étude, etc.) Une étude similaire (IDEAS) est actuellement en cours aux États-Unis avec environ 18 000 patients ; les résultats sont attendus pour juillet 2019.
Les biomarqueurs peuvent également aider à mieux évaluer le risque individuel et le pronostic des patients. Dans l’étude de van Maurik, la prise en compte de différentes valeurs de biomarqueurs a permis de déterminer le risque que les patients atteints de “Subjective Cognitive Declines” développent une MA dans un délai d’un ou trois ans [7]. Ce risque dépend clairement de biomarqueurs tels que l’étendue de l’atrophie cérébrale, la bêta-amyloïde ou les taux de tau. Les auteurs des études ont développé une application (“Adappt”) à partir des résultats, qui devrait permettre au praticien de déterminer rapidement le risque individuel pour chaque patient ; un prototype de l’application est déjà utilisé.
L’orateur a souligné qu’il restait encore beaucoup de travail à faire en ce qui concerne les biomarqueurs. “Un objectif important est que nous puissions également améliorer le diagnostic précoce grâce aux biomarqueurs”, a-t-il déclaré. “Cela devrait être possible, car la formation des amyloïdes précède de plusieurs décennies les symptômes de la MA”. Ce temps pourrait être mis à profit pour prendre des mesures préventives. Un autre domaine d’application des biomarqueurs est le développement de médicaments. “Nous devons absolument faire mieux dans ce domaine, après dix ans où rien n’a été fait”, a appelé le professeur Scheltens.
Moritz Romberg Lecture – Migraine
Le professeur Jes Olesen, Rigshospitalet Glostrup, Danemark, a parlé des nouvelles connaissances sur la pathogenèse de la migraine et des nouvelles cibles thérapeutiques. Selon l’OMS, la migraine est la deuxième maladie entraînant une incapacité de travail la plus fréquente au monde. Les personnes les plus touchées sont celles âgées de 20 à 50 ans – dans cette tranche d’âge, la migraine est même la principale maladie invalidante (devant les maux de dos et la dépression). Dans cette tranche d’âge, environ 25% des femmes et 10% des hommes souffrent de migraines. “Malheureusement, il n’existe toujours pas de biomarqueurs de la migraine”, a regretté le conférencier, “et même en imagerie neurologique, tout semble normal chez les patients migraineux”. Ces facteurs compliquent la recherche sur la migraine et le développement de nouveaux médicaments.
Une étiologie héréditaire est présente chez environ 30 à 57% des patients souffrant de migraine avec aura. En outre, le risque pour les frères et sœurs des patients migraineux de souffrir eux-mêmes de migraine avec aura est 3,8 fois plus élevé que dans la population générale. Jusqu’à présent, la recherche a identifié 42 locus associés au développement de la migraine. Ces locus donnent un aperçu de la pathogenèse des symptômes de la migraine : Cinq des 42 Loki sont liés à l’homéostasie ionique, neuf au stress oxydatif et aux voies de signalisation du NO, et neuf autres aux maladies vasculaires. “Le fait qu’une migraine soit d’origine héréditaire ou non est également associé à l’efficacité des médicaments”, a rapporté le professeur Olesen. La plupart des médicaments contre la migraine, qu’ils soient utilisés à titre préventif ou lors d’une crise aiguë, sont plus efficaces chez les patients atteints de migraine héréditaire.
L’hypoperfusion pendant une crise de migraine se propage à travers le cortex à une vitesse de 2-3 mm/min. Si cette propagation pouvait être supprimée, les crises de migraine seraient également moins fréquentes. Un moyen efficace pour y parvenir est l’inhibition du NO, comme le montrent des études expérimentales. Malheureusement, il n’existe pas encore de médicaments capables de supprimer efficacement la production de NO dans le cerveau. Une autre approche thérapeutique consiste à inhiber le bêta-CGRP, un peptide à fort effet vasodilatateur dans le cerveau. En 2004, un antagoniste du CGRP a été développé et a montré un taux de réponse allant jusqu’à 80% en deux heures à des doses de 2,5 à 10 mg, mais aucun médicament équivalent n’a jamais été mis sur le marché. Plusieurs anticorps monoclonaux sont actuellement en cours de développement : l’un d’entre eux est déjà commercialisé aux États-Unis et devrait être autorisé en Europe dans le courant de l’année prochaine.
Source : 4e congrès de l’European Academy of Neurology (EAN), 16-19 juin 2018, Lisbonne (Portugal)
Littérature :
- Dubois B, et al : Critères de recherche pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer : révision des critères NINCDS-ADRDA. Lancet Neurol 2007 ; 6(8) : 734-746.
- Dubois B, et al : Advancing research diagnosis criteria for Alzheimer’s disease : the IWG-2 criteria. Lancet Neurol 2014 ; 13(6) : 614-629.
- Jack CR, et al : NIA-AA Research Framework : Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2018 Apr ; 14(4) : 535-562. doi : 10.1016/j.jalz.2018.02.018.
- Duits FH, et al : Impact diagnostique des biomarqueurs du LCR pour la maladie d’Alzheimer dans une clinique de la mémoire tertiaire. Alzheimers Dement 2015 ; 11(5) : 523-532.
- Morbelli S, et al. : Imaging biomarkers in Alzheimer’s
- maladie : valeur ajoutée dans le cadre clinique. Q J Nucl Med Mol Imaging 2017 Dec ; 61(4) : 360-371.
- de Wilde A, et al : Association of Amyloid Positron Emission Tomography With Changes in Diagnosis and Patient Treatment in an Unselected Memory Clinic Cohort : The ABIDE Project. JAMA Neurol 2018 Jun 11. doi : 10.1001/jamaneurol.2018.1346. [Epub ahead of print]
- van Maurik IS, et al : Interpreting Biomarker Results in Individual Patients With Mild Cognitive Impairment in the Alzheimer’s Biomarkers in Daily Practice (ABIDE) Project. JAMA Neurol 2017 Dec 1 ; 74(12) : 1481-1491.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2018 ; 16(5) : 49-50
