La conférence IMPAKT sur le cancer du sein s’est tenue à Bruxelles en mai. Les discussions ont porté, entre autres, sur les caractéristiques des tumeurs et des résultats des différents sous-types moléculaires du cancer du sein chez l’homme. Il a également été question du traitement combiné consistant en l’inhibition de CDK4/6 et de PI3K/mTOR. Cela permet-il de stopper plus durablement le cycle des cellules tumorales que la monothérapie ? Et quels sont les mécanismes qui jouent un rôle dans ce processus ?
Ils sont peu nombreux, mais ils existent : Les hommes atteints d’un cancer du sein. Moins de 1% de toutes les tumeurs du sein aux États-Unis concernent les hommes. Comme toujours dans le cas des maladies rares, les données disponibles laissent à désirer – notamment celles concernant la biologie moléculaire de ces tumeurs. Une étude présentée au congrès IMPAKT a examiné les caractéristiques et les résultats des différents sous-types de récepteurs dans le cancer du sein chez l’homme.
L’étude a porté sur 922 hommes dont le sous-type de récepteur était connu. Les données utilisées sont celles du programme gouvernemental américain “National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results” (SEER), qui enregistre tous les cas de cancer du sein chez l’homme depuis 2010. Sur les 922 hommes, il y avait
- 757 (82%) Récepteurs hormonaux positifs et récepteurs HER2 négatifs (HR+/HER2-)
- 135 (15%) Récepteurs hormonaux positifs et récepteurs HER2 positifs (HR+/HER2+)
- 19 (2%) triple négatif (HR-/HER2-)
- 11 (1%) récepteurs hormonaux négatifs et récepteurs HER2 positifs (HR-/HER2+).
Comment caractériser les sous-types ?
Les sous-types ne différaient pas significativement en termes d’ethnie ou d’histologie – ou, en d’autres termes, les groupes se ressemblaient sur ces caractéristiques. En revanche, il s’est avéré que les hommes atteints d’un cancer du sein triple négatif étaient significativement plus jeunes au moment du diagnostic que ceux atteints de tumeurs à récepteurs hormonaux positifs. Les types de récepteurs différaient également de manière significative en termes de grade histologique, de stade de la tumeur et de statut métastatique au moment du diagnostic, ainsi qu’en termes de survie globale à 1 an. Tous sous-types confondus, ce taux était de 95%. En examinant les groupes de plus près, on a constaté des différences nettes en faveur des tumeurs exprimant au moins un récepteur : les patients du sous-type HR+/HER2- avaient le meilleur pronostic (96,7%), suivis de ceux avec HR-/HER2+ (90%) et avec HR+/HER2+ (89,9%). Les patientes atteintes de tumeurs mammaires triple négatives avaient de loin le plus mauvais taux de survie, à savoir 67,9%.
Les deux paramètres “stade global de la tumeur” et “statut ganglionnaire” n’ont manqué que de peu le seuil de signification, c’est-à-dire que les sous-types ne différaient pas à cet égard – du moins pas dans une mesure statistiquement significative (p=0,052 et p=0,051).
En conclusion, les sous-types de cancer du sein jouent également un rôle important dans les caractéristiques cliniques des tumeurs chez les hommes. Les effets sur les résultats et la pathologie tumorale, en particulier, doivent donc être étudiés plus avant, y compris dans le collectif masculin.
Deux valent mieux qu’un ?
Une autre étude a examiné l’effet d’une inhibition combinée de CDK4/6 et de PI3 kinase/mTOR sur le cycle cellulaire tumoral in vitro et in vivo. Le fait que les inhibiteurs de CDK4/6 (comme le palbociclib, autorisé aux États-Unis) présentent une activité dans le cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs est connu grâce à des études précliniques et cliniques. On sait également que la sensibilité aux inhibiteurs de CDK4/6 est limitée, ce qui signifie que le cycle cellulaire de la tumeur ne peut pas être stoppé de manière permanente. Si la tumeur est exposée à la substance pendant une période prolongée, des résistances se développent, contre lesquelles la combinaison de différentes substances actives offre tout au plus une solution.
En analysant les processus biologiques, les chercheurs ont pu montrer que l’inhibition de CDK4/6 seule ne permettait effectivement pas de stopper durablement le cycle cellulaire. La substance a entraîné une augmentation de l’expression de la cycline D1. Cette cycline favorise l’initiation répétée du cycle cellulaire en se liant à CDK2, indépendamment de l’inhibition de CDK4/6. Ce processus paradoxal ne peut être brisé que par une combinaison : lorsqu’un inhibiteur de la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR est ajouté, la sensibilité des lignées cellulaires positives pour les récepteurs d’œstrogènes à l’inhibition de CDK4/6 augmente, car l’expression de la cycline D1 est désormais supprimée. Ainsi, il n’y a pas de transition vers la phase S du cycle cellulaire et il est possible d’obtenir un arrêt permanent du cycle cellulaire. Autre point intéressant : alors que l’inhibition de CDK4/6 seule empêchait l’apoptose, la combinaison des deux agents l’induisait et était également très efficace in vivo. Un effet cytostatique s’est donc transformé en effet cytotoxique.
L’ajout d’une deuxième substance n’a toutefois pas permis d’inverser les mécanismes de résistance qui s’étaient déjà produits, et donc de restaurer la sensibilité des lignées cellulaires résistantes au palbociclib. Les inhibiteurs de la kinase PI3 n’ont eu aucun effet à cet égard.
Combinaison très active
Les résultats montrent que l’inhibition combinée de CDK4/6 et de PI3K/mTOR est très active dans le cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs et que les agents produisent ensemble un puissant effet cytotoxique. Cependant, cela n’a pas permis d’inverser la résistance au palbociclib et il est donc urgent de trouver de nouvelles approches thérapeutiques pour ces cas. On pense que CDK2 est important à la fois pour la résistance précoce et pour la résistance ultérieure (acquise). Alors que les processus adaptatifs précoces peuvent être abordés par l’administration combinée, comme nous l’avons mentionné, les résistances à long terme restent à l’écart. La combinaison la plus efficace est la trithérapie comprenant une thérapie endocrinienne, l’inhibition de CDK4/6 et de la kinase PI3. Une étude de phase I est actuellement en cours de planification.
Source : IMPAKT Breast Cancer Conference, 7-9 mai 2015, Bruxelles
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015 ; 3(7) : 30-31
