Lors des Entretiens d’oncologie qui se sont tenus à l’hôtel Teufelhof, un établissement bâlois traditionnel, un aperçu complet de l’état actuel de la recherche dans le domaine des approches thérapeutiques ciblées et immunologiques du mélanome métastatique a cette fois été présenté. Les domaines qui font actuellement l’objet de recherches intensives sont notamment la combinaison d’inhibiteurs de BRAF et de MEK et la réactivation des lymphocytes T.
Dr. med. Catharina Balmelli-Cattelan, vice-présidente de la Commission européenne chef de clinique en oncologie à l’Hôpital universitaire de Bâle, a parlé des thérapies ciblées. En 2002, les mutations BRAF ont été décrites pour la première fois dans le mélanome [1]. Les principales études ultérieures sur les inhibiteurs de BRAF ont été Brim-3, Break-3 et Break-MB.
Brim-3 [2] : Cette étude a comparé le vémurafénib 2× 960 mg/d en première ligne à la dacarbazine dans le mélanome avec mutation BRAF V600E/K de stade IV. Le suivi prolongé de 2014 [3] a révélé une survie globale médiane de 13,6 mois contre 9,7 mois, soit un avantage de survie significatif de 30% sous vémurafénib. La survie médiane sans progression a été de 6,9 mois contre 1,6 mois – le risque de progression a été réduit de manière significative de 62%.
Break-3 [4] : Cette étude a également comparé un inhibiteur de BRAF, le dabrafenib, à la dacarbazine en première ligne dans le mélanome de stade IV (mutation V600E/K). Une mise à jour effectuée lors du congrès de l’ASCO 2013 a révélé une réduction du risque de 53% pour le critère d’évaluation principal, la survie sans progression, avec la prise de dabrafenib (6,9 vs. 2,7 mois). La survie globale, le critère d’évaluation secondaire, était de 18,2 vs 15,6 mois avec un rapport de risque de 0,76 (IC à 95% : 0,48-1,21). Après 15 mois, 63% des patients du groupe dabrafenib et 51% du groupe dacarbazine étaient encore en vie. Cependant, le taux de crossover était très élevé (59%). Une mise à jour à trois ans a montré des taux de survie dans l’ordre ci-dessus de 31% vs 28% avec un HR de 0,81 (IC à 95% 0,56-1,18).
Break-MB [5] : Enfin, Break-MB a montré que le dabrafenib avait également une bonne activité chez les patients présentant des métastases cérébrales.
“L’inhibition spécifique du BRAF muté apporte des taux de réponse élevés et une réponse rapide. La survie sans progression est d’environ 7 mois contre 2 mois, et la survie globale est de 14 à 18 mois”, a déclaré le Dr Balmelli-Cattelan. “Des effets positifs sur la qualité de vie et un effet sur les métastases cérébrales ont également été démontrés. Certains patients bénéficient d’un traitement à long terme et le tolèrent bien”.
Nouvelles approches
Aujourd’hui, un peu plus de 13 ans après la première description de BRAF et après de multiples recherches dans ce domaine, il existe deux nouvelles approches thérapeutiques prometteuses, à savoir l’association d’inhibiteurs de BRAF et de MEK et la réactivation des lymphocytes T.
Les facteurs qui influencent la décision thérapeutique en 2015 sont d’une part des facteurs cliniques tels que le statut ECOG de la performation, la présence de métastases (par ex. métastases cérébrales), la charge tumorale et la dynamique de croissance (imagerie, LDH) ainsi que les comorbidités (par ex. maladies auto-immunes). D’autre part, des facteurs biologiques tels que le statut mutationnel (BRAF, NRAS, cKIT), la disponibilité du traitement et la sélection des patients jouent un rôle important. Il existe actuellement trois études de phase III intéressantes sur la combinaison d’inhibiteurs de BRAF et de MEK :
Combi-d [6] : Ici, le dabrafenib et le trametinib (bras 1) contre dabrafenib et placebo (bras 2) comparé. Les patients non traités auparavant présentaient un mélanome non résécable de stade IIIc ou IV avec une mutation BRAF V600E/K. Les patients ont été traités avec une chimiothérapie et une radiothérapie. La médiane de survie sans progression, le critère d’évaluation principal, était de 9,3 (bras 1) vs. 8,8 mois (bras 2). La réduction du risque était donc significative de 25%.
Combi-v [7] : La même combinaison de substances actives que ci-dessus a été comparée ici au vémurafénib et à un placebo. La population de l’étude était également comparable à celle de Combi-d. Le taux de survie globale, le critère d’évaluation principal, était de 72% à 12 mois dans le bras 1 et de 65% dans le bras 2 (HR 0,69 ; IC à 95% 0,53-0,89 ; p=0,005).
CoBrim [8] : Dans cette étude, un groupe a reçu du vémurafénib et du cobimétinib, l’autre du vémurafénib et un placebo. Les patients atteints de mélanome localement avancé ou métastatique sans progression, muté BRAF V600, ont survécu 9,9 mois s’ils recevaient la combinaison. Dans l’autre bras, la durée de survie a été de 6,2 mois. Converties, ces valeurs donnent une réduction significative du risque avec la combinaison de 49%.
En résumé, l’association d’inhibiteurs de BRAF et de MEK permet d’obtenir des taux de réponse plus élevés et une réponse rapide. La survie sans progression est de 10-11 vs. 7 mois. Un bénéfice significatif a également été observé en termes de survie globale. Il convient de noter que le profil d’effets secondaires est différent de celui des monothérapies : plus de fièvre, plus de rétinopathies, une plus grande diminution de la fraction d’éjection et moins d’effets secondaires cutanés. Dans l’ensemble, il existe actuellement plus de données pour la thérapie parallèle que pour la thérapie séquentielle.
Thérapie immunologique
Trois inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont disponibles, selon le professeur Alfred Zippelius, directeur adjoint de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM). Médecin-chef en oncologie, Hôpital universitaire de Bâle, approuvé par la FDA : Ipilimumab (Yervoy®), Pembrolizumab (Keytruda®), Nivolumab (Opdivo®). Les points de contrôle CTLA-4 et PD-1 sont utilisés par les cellules cancéreuses pour neutraliser la réponse immunitaire spécifique au cancer. En les inhibant, les inhibiteurs activent le système immunitaire ou augmentent l’activité des lymphocytes T. Les inhibiteurs de l’activité des lymphocytes T sont des médicaments qui agissent sur le système immunitaire. Le nivolumab se lie au récepteur PD-1 sur les cellules T activées. Il empêche ainsi les ligands naturels tels que PD-L1 et PD-L2 d’interagir avec le récepteur. Ces ligands sont surexprimés dans certaines tumeurs et sont responsables de la limitation de l’activation et de la prolifération des lymphocytes T. Les cellules T sont donc plus vulnérables aux infections. Le nivolumab prévient le processus de “freinage” et stimule ainsi le système immunitaire dans sa lutte contre les cellules cancéreuses.
L’anticorps anti-CTLA4 ipilimumab possède même un potentiel “curatif” chez certains patients : un très bon plateau, et surtout stable, est atteint sous traitement et persiste plus de trois ans après celui-ci – c’est ce qu’a montré une analyse de survie groupée de toutes les études de phase I-III présentée au congrès ESMO 2013. Le corps se “souvient” donc longtemps de l’administration et l’effet positif est maintenu. Il est désormais essentiel de rechercher des biomarqueurs prédictifs d’une telle réponse, qui permettront de sélectionner les patients pour l’immunothérapie. La recherche dans ce domaine est en plein essor : les premiers résultats concernent ce que l’on appelle les néo-épitopes. Une signature néoantigénique tumorale spécifique semble être associée à la réponse à l’ipilimumab [9].
“Au sens figuré, l’immunothérapie permet de mettre en marche le moteur de défense de l’organisme, de desserrer les freins et d’appuyer sur l’accélérateur. Il faut donc se préparer à des réactions auto-immunes”, explique le conférencier. L’ipilimumab est associé à divers effets secondaires à médiation immunitaire, c’est-à-dire à des processus inflammatoires dus à une activité immunitaire accrue ou excessive : ils peuvent affecter le tube digestif, le foie, la peau, le système nerveux, le système endocrinien ou d’autres systèmes d’organes.
Situation des études sur le pembrolizumab et le nivolumab
Après l’étude prometteuse de phase I Keynote-001 et l’étude pivot Keynote-002, les résultats de l’étude de phase III Keynote-006 ont été publiés en avril 2015 [10], qui a comparé le pembrolizumab à l’ipilimumab dans le traitement du mélanome malin avancé non résécable (stade III ou IV). Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’interaction entre PD-1 et ses ligands (PD-L1/-L2). La keynote-006 a donc vu s’affronter deux immunothérapies ciblant des voies de signalisation de points de contrôle immunitaires différentes. L’étude a été interrompue prématurément après que les critères d’évaluation définis (survie sans progression et survie globale) ont été atteints de manière précoce :
- La médiane de la survie sans progression (PFS) a été de 5,5 mois (pembrolizumab toutes les deux semaines), 4,1 mois (toutes les trois semaines) et 2,8 mois (ipilimumab). Le risque de progression était donc significativement réduit de 42% avec le pembrolizumab par rapport à l’ipilimumab. A six mois, les taux calculés de PFS étaient de 47,3% et 46,4% pour le pembrolizumab et de 26,5% pour l’ipilimumab.
- Les taux de survie globale à 1 an étaient de 74,1% et 68,4% dans les groupes pembrolizumab – contre 58,2% sous ipilimumab. Cela correspond à une réduction significative du risque de mortalité de 37%, respectivement 31%.
- Les taux de réponse ont également été améliorés avec le pembrolizumab : selon le régime de dose, ils étaient respectivement de 33,7% et de 32,9% vs. 11,9%.
- Les effets secondaires de grade 3 et 4 étaient plus fréquents avec l’ipilimumab (19,9%) qu’avec le pembrolizumab (13,3% et 10,1%).
Il est établi depuis longtemps que le mélanome métastatique réfractaire à l’ipilimumab répond mieux à l’administration de nivolumab qu’à la chimiothérapie. Avec l’étude de phase III CheckMate 066 [11] a montré début 2015 que le nivolumab était également bénéfique pour les patients atteints de mélanome avancé (BRAF sauvage) non traités auparavant : Par rapport à la dacarbazine, 72,9 vs 42,1% des patients sous nivolumab étaient encore en vie après un an, ce qui correspond à une réduction de 58% du risque de décès (HR 0,42, 99,79% IC 0,25-0,73 ; p<0,001). La médiane de survie sans progression était de 5,1 mois contre 2,2 mois (réduction du risque de 57%). Le taux de réponse objective selon les critères RECIST 1,1 était de 40% vs 13,9%.
“L’époque du traitement de première ligne par ipilimumab sera probablement révolue dès que les nouveaux médicaments seront autorisés dans cette indication chez nous”, a déclaré le professeur Zippelius.
Immunothérapies combinées
Il existe également des résultats intéressants concernant l’association de différentes immunothérapies : L’étude CheckMate-069 (phase II) [12], publiée en mai 2015 dans le New England Journal of Medicine, a comparé la combinaison de première ligne de nivolumab et d’ipilimumab à l’ipilimumab en monothérapie chez 142 patients atteints de mélanome avancé. Les résultats sont prometteurs : 44 des 72 patients atteints de BRAF de type sauvage ont répondu au traitement dans le groupe combiné. Cela correspond à un taux de réponse objectif de 61%. Dans le groupe monothérapie, ce chiffre n’était que de 11% (4 patients sur 37). La différence était statistiquement significative. Le rapport de risque de progression ou de décès était de 0,4 (IC à 95% : 0,23-0,68 ; p<0,001) – la combinaison a donc réduit le risque de mortalité/progression de 60%.
Les taux de réponse plus élevés et soutenus et la réduction significative de la charge tumorale se sont toutefois accompagnés d’une augmentation des effets secondaires : alors que 54% des patients du groupe combiné ont subi un effet secondaire de grade 3-4, ce chiffre est passé à 24% avec l’ipilimumab. Trois décès ont été associés au traitement combiné.
Source : 17e Entretiens bâlois d’oncologie au Teufelhof, 21 mai 2015, Bâle
Littérature :
- Davies H, et al : Mutations du gène BRAF dans le cancer humain. Nature 2002 Jun 27 ; 417(6892) : 949-954.
- Chapman PB, et al : Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011 Jun 30 ; 364(26) : 2507-2516.
- McArthur GA, et al. : Sécurité et efficacité du vémurafénib dans le mélanome à mutation BRAF(V600E) et BRAF(V600K) positive (BRIM-3) : suivi étendu d’une étude de phase 3, randomisée, en ouvert. Lancet Oncol 2014 Mar ; 15(3) : 323-332.
- Hauschild A, et al : Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma : a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012 Jul 28 ; 380(9839) : 358-365.
- Long GV, et al : Dabrafenib chez les patients atteints de mélanome Val600Glu ou Val600Lys BRAF-mutant métastatique au cerveau (BREAK-MB) : un essai multicentrique, en ouvert, phase 2. Lancet Oncol 2012 Nov ; 13(11) : 1087-1095.
- Long GV, et al : Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014 Nov 13 ; 371(20) : 1877-1888.
- Robert C, et al : Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015 Jan 1 ; 372(1) : 30-39.
- Larkin J, et al : Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014 Nov 13 ; 371(20) : 1867-1876.
- Snyder A, et al : Base génétique de la réponse clinique au blocage de CTLA-4 dans le mélanome. N Engl J Med 2014 Dec 4 ; 371(23) : 2189-2199.
- Robert C, et al : Pembrolizumab versus ipilimumab dans le mélanome avancé. NEJM avril 19, 2015. DOI : 10.1056/NEJMoa1503093.
- Robert C, et al : Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015 ; 372 : 320-330.
- Postow MA, et al. : Nivolumab et ipilimumab versus ipilimumab dans le mélanome non traité . N Engl J Med 2015 May 21 ; 372(21) : 2006-2017.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015 ; 3(7) : 27-29