De nouvelles possibilités pour le traitement du LED

Les anciens critères de classification du lupus érythémateux disséminé (LED) datent de 1982 et n’ont été que légèrement modifiés en 1997. Il est donc grand temps de se pencher sur le sujet et d’y intégrer l’état actuel de la recherche ainsi que de nouvelles connaissances. En perspective, on peut s’attendre à l’approbation de plusieurs nouvelles substances actives.

En 2019, de nouveaux critères de classification du LED ont été développés et publiés conjointement par la European League Against Rheumatism (EULAR) et l’American College of Rheumatology (ACR) [1]. Une différence majeure par rapport aux anciens critères est que la détection des anticorps antinucléaires (ANA) est désormais considérée comme un meilleur critère d’entrée que de classification en raison de leur sensibilité élevée mais de leur spécificité limitée. De plus, certains critères, comme la déclaration d’ulcères de la muqueuse buccale par rapport à une néphrite lupique confirmée par l’histologie, devraient être pondérés différemment en fonction de leur importance.

Nouveaux critères, domaines et pondérations

“La condition préalable à l’application des nouveaux critères est la détection positive d’anticorps antinucléaires (ANA) sur les cellules HEp2, qui ne doivent toutefois être détectés qu’une fois avec un titre de 1:80”, a expliqué le professeur Christof Specker, directeur de la clinique de rhumatologie et d’immunologie clinique, Evangelisches Krankenhaus, Kliniken Essen-Mitte. Ce titre est basé sur une méta-analyse de 64 publications. Celle-ci a montré que pour un titre de 1:80, il y avait une sensibilité de 98% et une spécificité de 75%. A 1:160, la spécificité était nettement plus élevée (86%), mais la sensibilité n’était alors que de 96%. Afin de ne pas exclure, dans la mesure du possible, les patients atteints de LED, le titre le plus sensible a été choisi. “Il faut donc garder à l’esprit qu’il n’y a pratiquement pas de LED sans ANA, mais qu’avec une spécificité de 75%, une personne sur quatre n’a pas de lupus du tout”, explique-t-il. “Et nota bene : plus de 12% de la population normale présente des ANA jusqu’à 1:320 !” Le taux d’ANA est donc un critère d’entrée, mais il n’est certainement pas suffisant en soi pour en déduire un diagnostic.

Le domaine des symptômes constitutionnels est nouveau : La fièvre sans autre cause est listée comme un symptôme courant du lupus et reçoit une pondération de 2. Points (Tab. 1a+b). Au sein de chaque domaine, seule la valeur la plus élevée est prise en compte dans le score total, qui permet, à partir de 10 points, de classer un patient comme LED. “Ce n’est donc plus comme avant, quand on pouvait ‘accumuler’ des points avec différents critères au sein du domaine de la peau, par exemple, et arriver ainsi à 10 ou plus”. La situation rénale est bien sûr l’un des éléments les plus importants : la preuve histologique d’une néphrite lupique proliférative (types III et IV) permet à elle seule de gagner 10 points. points et serait donc à lui seul suffisant (avec la détection des ANA) pour classer un lupus. Du côté des domaines immunologiques – un domaine clinique et un domaine immunologique sont requis, mais le domaine immunologique est déjà présent avec les ANA – les auto-anticorps hautement spécifiques sont également les mieux notés. Toutefois, aucun jugement ne doit en principe être porté si d’autres raisons (infections, médicaments, autres maladies) peuvent également ou mieux expliquer les symptômes.

Le professeur Specker estime que les nouveaux critères de classification du LED, s’ils sont correctement appliqués, devraient être meilleurs que les anciens critères ACR et SLICC. Les avantages sont la pondération et une meilleure intégration des paramètres immunologiques, ce qui devrait permettre de mieux détecter les cas précoces. En revanche, il présente des inconvénients tels qu’une complexité légèrement supérieure et un titre limite très bas pour la détection d’anticorps antinucléaires comme critère d’entrée. La pondération élevée de l’arthrite (6 points) incite à veiller particulièrement à ce qu’elle ne soit pas due à d’autres causes, a averti le rhumatologue.

Recommandations de gestion

En 2019, une mise à jour des recommandations EULAR sur la prise en charge du LED a été publiée [2]. Parmi les “principes généraux” placés en tête des recommandations, il est précisé que le traitement du LED menaçant un organe ou le pronostic vital est constitué d’une première phase de traitement immunosuppresseur de haute intensité pour contrôler l’activité de la maladie, suivie d’une phase plus longue de traitement moins intensif pour consolider la réponse et prévenir les nouvelles poussées.

Le traitement doit viser la rémission ou une faible activité de la maladie (niveau de preuve 2b/niveau de recommandation B) et la prévention des poussées (2b/B) dans tous les organes, avec une dose de glucocorticoïdes aussi faible que possible. Les poussées de LED peuvent être traitées en fonction de la gravité de l’atteinte des organes, en adaptant les doses des traitements en cours (glucocorticoïdes, immunomodulateurs), en passant à un autre traitement ou en ajoutant un nouveau traitement.

L’hydroxychloroquine (HCQ), un antipaludéen, reste le traitement de base des patients atteints de lupus. L’HCQ est recommandé pour tous les patients atteints de LED (sauf contre-indication) à une dose ne dépassant pas 5 mg/kg de poids corporel. En l’absence de facteurs de risque de toxicité rétinienne , un examen ophtalmologique (examen du champ visuel et/ou tomographie par cohérence optique) doit être effectué au début du traitement, après 5 ans, puis tous les ans.

En fonction du type et de la gravité de l’atteinte des organes, les glucocorticoïdes (GC) peuvent être utilisés à différentes doses et par différentes voies d’administration. La thérapie pulsée de méthylprednisolone par voie intraveineuse (généralement 250-1000 mg par jour pendant 1-3 jours) offre un effet thérapeutique immédiat et permet d’utiliser des doses initiales plus faibles de GC par voie orale. Dans le cadre d’un traitement d’entretien permanent, les GC doivent être réduits à moins de 7,5 mg/jour (équivalent prednisone) et, si possible, supprimés.

En ce qui concerne les traitements immunosuppresseurs, le méthotrexate est passé en tête, car les preuves sont désormais les plus solides. Chez les patients qui ne répondent pas à l’HCQ (seul ou en association avec le GC) ou qui ne sont pas en mesure de réduire le GC à une dose acceptable pour un traitement continu, l’ajout d’agents immunomodulateurs/immunosuppresseurs tels que le méthotrexate (1b/B), l’azathioprine (2b/C) ou le mycophénolate (2a/B) doit être envisagé. En cas de maladie menaçant les organes, des agents immunomodulateurs/immunosuppresseurs peuvent être inclus dès le traitement initial. Le cyclophosphamide peut être utilisé en cas de LED sévère, menaçant les organes ou le pronostic vital.

En ce qui concerne les agents biologiques, il n’existe à ce jour que le belimumab, qui peut être envisagé en complément chez les patients ne répondant pas suffisamment à un traitement standard (combinaisons d’HCQ et de GC avec ou sans immunosuppresseurs). En cas d’évolution menaçant les organes, réfractaire ou en cas d’intolérance/contre-indication aux immunosuppresseurs standard, le rituximab peut être envisagé (off label).

Nouvelles options thérapeutiques

Le belimumab est à ce jour le seul traitement ciblé (“targeted”) du LED. Cependant, un nombre relativement important de substances sont en phase de développement clinique. Ainsi, il existe un nouvel inhibiteur de la calcineurine, la voclosporine (VCS), qui pourrait être utilisé dans le traitement de la néphrite lupique. Le VCS est un immunosuppresseur qui a été “conçu” pour être utilisé dans les transplantations d’organes et les maladies auto-immunes. L’analogue est censé avoir des niveaux d’action plus stables et ne pas être aussi néphrotoxique que l’ASC dans son utilisation à long terme. Il a été testé dans des études sur les indications de néphrite lupique, de psoriasis et de transplantation rénale. Dans une étude de phase 2 portant sur 265 patients atteints de LN active (III-IV), 23,7 ou 39,5 mg de VCS vs. placebo ont été administrés deux fois par jour, en plus du MMF (2 g/d) et de la GC. Après un an sous VCS 23,7, 29,4% des sujets ont obtenu une rémission rénale complète (VCS 39,5 : 39,8%), contre seulement 23,9% dans le bras placebo. Cela plaide donc en faveur d’un effet supplémentaire de la CNI dans le traitement de la LN par MMF, a commenté le professeur Specker. “Si le VCS est mis sur le marché, il pourrait donc obtenir une autorisation de mise sur le marché et constituerait ainsi une bonne alternative au tacrolimus, qui est off label”.

Une nouvelle substance est l’obinutuzumab (OBI). Comme le rituximab, il s’agit d’un anticorps anti-CD20. L’administration est également similaire, avec deux fois 1000 mg à 14 jours d’intervalle et une répétition après 6 mois. L’OBI est déjà utilisé de manière relativement large en hémato-oncologie. Là encore, une étude avait pour critère principal la rémission rénale complète. Le résultat a été une amélioration significative de la sérologie par rapport au placebo, pas d’augmentation du taux d’EI graves (14,3% vs 21,0%) et pas d’infections graves (1,6% vs 12,9%). Les réactions liées à la perfusion étaient naturellement plus fréquentes sous OBI (15,9% vs 9,7%). Une étude de phase 3 est en cours de planification “et, au vu des résultats obtenus jusqu’à présent, je ne peux pas vraiment imaginer que cela ne fonctionne pas”, a déclaré le professeur Specker avec confiance.

L’interféron-α (IFNα) est depuis longtemps considéré comme une cible prometteuse pour le traitement du LED. L’anifrolumab (ANFR) est un anticorps monoclonal qui n’est pas directement dirigé contre l’IFNα, mais contre son récepteur (IFNAR1), ce qui antagonise non seulement les effets de l’IFNα, mais aussi ceux d’autres interférons. Avec TULIP-1 et TULIP-2, il y a eu deux études de phase 3 sur l’effet de l’ANFR dans le LED – avec des résultats presque opposés. Les deux études ne différaient guère l’une de l’autre : les critères d’inclusion et d’exclusion, la conception de l’étude et même la taille des groupes étaient pratiquement identiques. Le critère d’évaluation primaire d’une réponse à l’ISR-4, initialement défini de la même manière que dans TULIP-1, a ensuite été modifié dans TULIP-2 avant la levée de l’aveugle et après consultation de la FDA pour devenir la réponse dite BICLA à la semaine 52 en cas de SOC stable.

L’étude TULIP-1 s’est inscrite dans la lignée des études infructueuses sur le LED et a donc été décevante. Cependant, dans TULIP-2, l’anifrolumab était supérieur au placebo sur presque tous les critères d’évaluation, y compris l’activité de la maladie, l’atteinte cutanée et les besoins en GC. Il n’y a pas eu de nouveaux signaux de sécurité dans les deux études. La tendance à favoriser les infections à herpès zoster était déjà connue pour les traitements anti-IFNα et a également été confirmée pour l’ANFR dans les deux études. Le succès de l’étude TULIP-2 – avec une “procédure d’autorisation accélérée” déjà promise par la FDA – conduira très probablement à l’approbation de ce nouveau principe thérapeutique pour le LED, a prédit le professeur Specker. Il n’est toutefois pas clair comment les différences flagrantes dans les résultats de ces deux études presque identiques ont pu se produire. Selon l’expert, il n’était pas nécessaire de changer le critère d’évaluation primaire a posteriori, l’indice de réponse SRI-4 a également été atteint dans TULIP-2, et si l’on compare les études en termes de différence entre la réponse au placebo et la réponse SRI-4, on obtient des différences de plus de 22 points de pourcentage. (Tab. 2). “Ne me demandez pas comment cela s’explique, je ne le sais pas non plus”, a déclaré le spécialiste, perplexe.

Le belimumab présente des avantages dans le LN

Il y a également des nouvelles concernant l’utilisation du belimumab pour le maintien de la rémission dans la néphrite lupique (LN). Jusqu’à présent, on a toujours dit que le belimumab n’apportait rien dans la néphrite, “et dans le traitement d’induction, c’est vrai”, a expliqué le professeur Specker. Pourtant, dans l’étude de phase 3 BLISS-LN, 448 patients atteints de LED et présentant une néphrite lupique active ont d’abord été traités de manière conventionnelle soit par des glucocorticoïdes à haute dose + du cyclophosphamide i.v. (CYC), soit par des glucocorticoïdes + du mycophénolate mofétil (MMF), et sont entrés en rémission. Après ce traitement d’induction de deux mois, les patients ont été randomisés 1 par 1 : Ceux qui recevaient auparavant le CYC ont été traités par l’azathioprine (AZA). Ceux qui recevaient la MMF auparavant continuaient à la recevoir. Pendant 24 mois, les patients en traitement d’entretien ont également été répartis dans les deux bras en un groupe recevant également du belimumab (10 mg/kg/mois) ou un placebo en perfusion.

Le critère d’évaluation principal était défini comme un DFGe ≥60 ml/min/1,^73m2 ou une absence de diminution de plus de 20% du DFGe par rapport à la valeur initiale avant la LN, un ratio protéine/créatinine urinaire (uPCR) ≤0,7 et l’absence d’échec ou de récidive du traitement. Le critère secondaire le plus strict de rémission rénale complète (CRR) a été défini comme un eGFR dans la norme ou pas plus de 10% en dessous de la valeur initiale et une uPCR <0,5.

Le critère d’évaluation principal a été atteint à la semaine 104 par 43% sous BEL + Standard of Care (SOC), contre 32% sous placebo. L’augmentation de 11% était statistiquement significative (OR 1,44 ; IC à 95% 1,04-2,32 ; p=0,03) (Fig. 1). Les principaux critères d’évaluation secondaires ont également montré un avantage statistiquement significatif pour le belimumab par rapport au placebo, a déclaré l’expert. Sa conclusion : l’ajout de BEL dans le traitement d’entretien de la néphrite lupique réduit le risque de récidive. Le professeur Specker s’attend donc à ce que le belimumab soit autorisé à moyen terme en tant que traitement d’appoint pour ces cas de traitement. Selon lui, la seule question qui pourrait rester en suspens est de savoir si cela s’appliquera également à la thérapie s.c., désormais disponible et plus facile à utiliser.

Source : Rheuma Update Wiesbaden (D)

Littérature :