Des progrès lents mais constants

Le carcinome épithélial de l’ovaire est un groupe hétérogène de carcinomes qui présentent une étiologie, une génétique et donc un pronostic biologique différents. Dans les stades avancés (IIB-IV), le traitement standard reste le traitement cytoréducteur maximal, en tenant compte de la morbidité et de la possibilité de poursuivre la chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel dans un délai raisonnable. La chimiothérapie adjuvante reste le carboplatine et le paclitaxel (q3w ou q1w). En cas de situation R1 ou de stade IV, le bevacizumab devrait être administré en plus pendant le traitement et poursuivi comme traitement d’entretien, car cela a montré un avantage de survie d’environ neuf mois. L’individualisation du traitement en fonction de la biologie sous-jacente est essentielle, d’où la nécessité de l’implication de tous les experts et d’une équipe interprofessionnelle et interdisciplinaire dans un centre de lutte contre les tumeurs.

Environ 200 000 femmes dans le monde sont atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire (EOC). Environ 60 à 70% des patientes sont diagnostiquées à un stade avancé (FIGO stade III-IV). Parmi ces patientes, environ 70% subissent une récidive, ce qui signifie généralement une situation contrôlable mais non curative. Le pronostic dans les stades avancés est modeste, avec un taux de survie de 50% à 5 ans. Dans les stades précoces (FIGO I-IIA), les patientes sont généralement guéries après un staging chirurgical adéquat et un traitement systémique adjuvant à base de platine (étude ACTION). Cependant, les taux d’incidence et de mortalité européens standardisés selon l’âge n’ont que peu évolué au cours des 40 dernières années, malgré l’amélioration de la sous-spécialisation chirurgicale et les nouveaux médicaments de deuxième ligne.

Symptômes

Les symptômes de l’EOC sont généralement non spécifiques et apparaissent tardivement. Les symptômes dont on se plaint fréquemment sont souvent d’origine gastro-intestinale : météorisme, changement des habitudes de défécation, troubles mictionnels et augmentation du volume de l’abdomen. Le signe clinique le plus important est une tumeur solide, irrégulière et fixée dans le petit bassin, qui peut être délimitée lors de l’examen gynécologique.

Sous-types histologiques

Les sous-types histologiques du cancer de l’ovaire sont bien délimités morphologiquement : séreux (75-80%), endométrioïde (10%), mucineux (10%), à cellules claires (1%), à cellules transitionnelles (1%) et indifférenciés (1%). Ces histotypes ne se distinguent pas seulement sur le plan purement morphologique, ils présentent également un schéma de comportement biologique différent, représenté notamment par une distinction génétique claire au niveau de l’ARNm [1]. Et l’évolution clinique diffère également en fonction des sous-types biologiques. Ainsi, le pronostic de l’EOC endométrioïde est nettement meilleur que celui de l’EOC mucineuse [2]. A l’avenir, le traitement devra de plus en plus s’orienter vers les sous-types biologiques afin d’obtenir de meilleurs pronostics.
On a longtemps pensé que le cancer de l’ovaire était le plus souvent sporadique et qu’il n’était héréditaire que dans 10 à 15% des cas. Les mutations héréditaires pertinentes pour le cancer de l’ovaire sont celles des gènes BRCA1 (Chr. 17,60%) et BRCA2 (Chr. 13,30%), ainsi que les mutations dans les gènes de mésappariement de l’ADN MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 (5%), qui provoquent également le “human non polyposis colon cancer” (HNPCC) ou le syndrome de Lynch [3]. Une étude australienne récente a montré que même jusqu’à 20% de tous les cancers séreux avaient une mutation dans le gène BRCA1 ou -2 [4]. Dans le cas des carcinomes séreux indifférenciés, nous savons qu’il existe un phénotype dit “BRCAness”. Comme BRCA et PARP jouent tous deux un rôle dans la modification de la résistance tumorale, le traitement par ce que l’on appelle les inhibiteurs de PARP est essentiel, ce qui va probablement s’intensifier à l’avenir.
Nos connaissances sur le développement du cancer de l’ovaire ont été révolutionnées en 2007 par l’ablation des annexes chez les porteurs de la mutation BRCA1/2, qui a permis de découvrir des carcinomes tubaires in situ précoces. On a ainsi découvert qu’une grande partie des cancers séreux de l’ovaire provenaient probablement de la trompe. Auparavant, on pensait que l’épithélium de surface monocouche qui recouvre l’ovaire était modifié par l’ovulation constante et produisait des kystes d’inclusion métaplasiques [5, 6].

Traitement du cancer de l’ovaire

Le traitement du cancer de l’ovaire est multimodal et comprend la chirurgie et la chimiothérapie ou la thérapie ciblée, ainsi qu’autrefois la radiothérapie.

Dès les années 1940, il a été postulé pour la première fois que la résection complète de tous les résidus tumoraux était essentielle pour le pronostic. Mais ce n’est qu’avec la sous-spécialisation de gynécologues spécialisés en tant qu’oncologues gynécologues qu’il a été possible de pratiquer une opération de débullage en dessous de 2 cm. Dans ce cas, il convient de viser, si possible, une cytoréduction complète plutôt qu’une cytoréduction optimale [7, 8]. Selon l’ancien consensus du GCIG (Gynecological Cancer Intergroup) réalisé en 2010, le débullage optimal est un foyer tumoral résiduel <1 cm (atteignable dans 47% des cas) [9]. En revanche, dans la nouvelle définition consensuelle du GCIG, un débullage optimal ne correspond pas à une tumeur résiduelle macroscopiquement visible (atteignable dans seulement 34% des cas) [10].

Plusieurs études ont montré que la survie dépendait significativement du volume de la tumeur résiduelle. Une méta-analyse de Bristow portant sur plus de 6000 patientes et publiée en 2002 a clairement montré la relation linéaire entre l’étendue de la cytoréduction et le taux de mortalité.
Survival sur [8]. Les sujets de discussion actuels concernent le degré d’agressivité du débullage, par exemple de la partie supérieure de l’abdomen [11] ou des ganglions lymphatiques. L’étude d’un grand centre américain de lutte contre les tumeurs a montré qu’une cytoréduction complète était possible dans 85,3% des cas et une cytoréduction optimale (<1 cm) dans 13,5% supplémentaires. Cependant, cela n’a été possible qu’avec une morbidité massivement accrue en raison d’interventions supplémentaires étendues, telles que les résections rectosigmoïdiennes (52,1%), le stripping du diaphragme (40,5%), l’ablation d’implants péritonéaux (89%) ou encore les splénectomies, les résections hépatiques et les pancréatectomies distales (19%) [7]. Étant donné que le traitement de l’EOC implique non seulement un débullage chirurgical, mais aussi la poursuite rapide du traitement par une chimiothérapie, il semble douteux qu’un débullage étendu, entraînant une morbidité élevée et retardant de quelques mois la chimiothérapie ultérieure, soit judicieux, surtout chez les patientes d’âge avancé.
A l’heure actuelle, aucune étude n’a démontré le bénéfice de la lymphonodectomie. C’est particulièrement vrai en cas de tumeur résiduelle, quel que soit son volume. Une analyse rétrospective des patientes de diverses études AGO-OVAR (n=3388) a montré un faible bénéfice en termes de survie globale pour les 51,3% de patientes dont la tumeur a été réduite de manière optimale lorsqu’une lymphonectomie pelvienne/paraaortique systématique a été réalisée [12]. En dehors de cette observation rétrospective, il n’existe pas de données prospectives qui prouveraient la réalité des faits.

Thérapie chirurgicale

En cas de forte suspicion de malignité, le traitement chirurgical de l’EOC doit toujours passer par une laparatomie longitudinale. La laparascopie n’a pas de place dans le traitement primaire de l’EOC et augmente le risque de rupture de la tumeur ou du kyste. Si une rupture tumorale iatrogène se produit en peropératoire, le pronostic s’aggrave avec un “upstaging” à un stade IC. Le traitement de la tumeur doit toujours inclure un staging complet au stade précoce et un débullage au stade avancé, car cela a également une valeur pronostique. Des compromis peuvent être faits en cas de chirurgie de préservation de la fertilité avec une adénectomie unilatérale. Toutefois, en cas de staging incomplet, un “upstaging” est effectué dans 30% des cas lors de la deuxième opération. Le tableau 1 présente les exigences en matière de traitement chirurgical, y compris la chirurgie de préservation de la fertilité, pour le stade précoce. Comme les carcinomes mucineux avancés ne sont généralement pas d’origine ovarienne, une appendicectomie et une exploration approfondie de l’intestin/estomac doivent toujours être effectuées [13].

Contrairement au traitement de l’EOC précoce, le traitement de l’EOC avancée est conçu pour une chirurgie cytoréductrice maximale. Après le stade FIGO, le reste de la tumeur après résection maximale est le deuxième facteur pronostique le plus important.
Facteur. Toutes les lésions tumorales visibles doivent être retirées. Dans ce contexte, une résection complète est nettement préférable à une résection <1 cm (1-10 mm). Une méta-analyse de l’AGO a montré qu’une résection complète prolongeait la survie de 30 mois pour le stade IV, de 47 mois pour le stade IIIC et de 60 mois pour les stades IIB-IIIB [14].

Les résections partielles de l’intestin, du diaphragme et du foie peuvent également améliorer le résultat, mais elles entraînent également une morbidité et une mortalité correspondantes et ne doivent être pratiquées que par des oncologues gynécologues expérimentés.

Radiothérapie

Dans les années 1980, la radiothérapie a été utilisée comme traitement adjuvant, car elle présentait un avantage par rapport à la chimiothérapie par cyclophosphamides. Cependant, l’introduction de la chimiothérapie à base de platine l’a aujourd’hui reléguée au second plan et, malgré son efficacité, elle n’est plus guère utilisée. Cependant, en situation palliative, la radiothérapie a encore une place importante pour le contrôle des symptômes et elle peut être envisagée même après une cytoréduction secondaire optimale en cas de récidive localisée.

Chimiothérapie

La chimiothérapie à base de platine est aujourd’hui la norme dans le traitement adjuvant du cancer de l’ovaire ainsi que dans les situations de récidive avec un intervalle approprié (>6 mois). Dans les années 1980, différentes thérapies combinées ont été évaluées, notamment l’association du platine avec le cyclophosphamide ou la doxorubicine. Des combinaisons triples ont également été étudiées, mais elles ont globalement entraîné plus de toxicité que de bénéfices pour les patients.
Le deuxième pilier essentiel de la chimiothérapie est constitué par les taxanes, initialement extraits de l’if du Pacifique (Taxus brevifolia). La combinaison de carboplatine et de paclitaxel est à ce jour la norme dans la chimiothérapie adjuvante du cancer de l’ovaire et a été évaluée dans diverses études (GOG111, OV10, ICON3). Depuis 2004 , l’association carboplatine/paclitaxel i.v. est devenue la norme mondiale sur la base des données des études. Cela a également été recommandé dans un document de consensus [9].
Plusieurs études ont évalué l’utilisation de la chimiothérapie dans les groupes à faible risque par rapport aux groupes à haut risque (GOG, ICON 1, ACTION). Les discussions actuelles portent sur l’administration d’une chimiothérapie néoadjuvante (EORTC55971,
CHORUS), la chimiothérapie intrapéritonéale (SWOG, GOG172), l’administration hebdomadaire de paclitaxel (JGOG3016, MITO7, ICON8), l’administration supplémentaire de thérapies ciblées, en particulier le bevacizumab (ICON7, GOG218, AURELIA, OCEANS), ainsi que la chimiothérapie continue dite “post-chimiothérapie”. “Maintenance” – c’est-à-dire chimiothérapie d’entretien avec le bevacizumab.
Les études de phase III qui, au cours des décennies, ont marqué un changement de paradigme dans le traitement standard du cancer avancé de l’ovaire étaient :

GOG111 (n=386) et OV10 (n=680) comparant cisplatine/cyclophosphamide à cisplatine/paclitaxel et montrant un avantage de survie pour la combinaison paclitaxel
GOG158 (n=792) et OVAR3 (n=883), comparant le cisplatine/paclitaxel au carboplatine/paclitaxel et montrant une efficacité similaire avec une meilleure tolérance pour le carboplatine.
GOG172 (n=429), qui a comparé l’administration de cisplatine/paclitaxel par voie iv à l’administration intrapéritonéale et a observé une amélioration de l’efficacité, mais une augmentation de la toxicité et une diminution de la qualité de vie des patientes.
JGOG3016 (n=637), qui a comparé l’association carboplatine/paclitaxel en administration hebdomadaire à une administration de taxol toutes les trois semaines et a montré un avantage de survie pour le traitement hebdomadaire par paclitaxel.
GOG218 (n=1873) et ICON7 (n=1528), qui ont évalué le carboplatine/paclitaxel avec placebo par rapport au carboplatine/paclitaxel avec et sans administration continue de bevacizumab, et qui ont montré un avantage significatif en termes de survie pour les patientes ayant un cancer avancé (FIGO III/IV) et ne pouvant pas être opérées de manière optimale (ICON7).

Le bevacizumab est le premier médicament de la liste des thérapies énumérées à avoir été développé comme nouvelle “thérapie ciblée” dans le cadre de l’analyse génétique du cancer de l’ovaire. Il s’attaque aux vaisseaux tumoraux en se liant au “vascular endothelial growth factor” (VEGF), qui se lie à son tour au récepteur du même nom. Le VEGF est responsable de la survie des cellules endothéliales, des anomalies vasculaires, de la stimulation de la croissance de nouveaux vaisseaux et de l’augmentation de la perméabilité vasculaire [15]. Il a été l’un des meilleurs candidats dans l’analyse des gènes dérégulés dans le cancer de l’ovaire [16]. Le VEGF joue un rôle central dans l’ovulation normale, l’angiogenèse stimulée par le VEGF est essentielle pour la croissance tumorale et joue un rôle important dans le développement du cancer de l’ovaire en favorisant les changements de la croissance bénigne à la croissance maligne et en contribuant à la formation de métastases péritonéales et à la production d’ascite [17]. Il n’est donc pas surprenant que des niveaux élevés de VEGF dans le sang soient associés à un moins bon pronostic. Il existe désormais quatre études de phase III sur l’utilisation du bevacizumab, un inhibiteur du VEGF, dans le cancer de l’ovaire, en adjuvant (GOG-0218 et ICON7 [18, 19]) et en première ligne palliative dans les situations sensibles et réfractaires au platine (OCEANS et AURELIA [20, Pujade-Lauraine ASCO 2012]).

Le traitement des stades précoces (FIGO IA G1-FIGO IIA) du cancer de l’ovaire comprend une chimiothérapie à base de platine ; le pronostic de survie à cinq ans est ainsi amélioré d’environ 8%. Les tumeurs de stade IA G1 ne doivent pas recevoir de chimiothérapie, car elles ont un excellent pronostic avec la chirurgie seule. Tous les autres stades précoces reçoivent une chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel trois fois par semaine pour un total de quatre à six cycles.
Dans le traitement combiné carboplatine/paclitaxel, le paclitaxel “dose-dense” peut être administré en option chaque semaine. Les données japonaises (JGOG3016) sont excellentes, mais on ne sait pas encore dans quelle mesure les données sont transposables aux patientes européennes, bien que ce ne soient pas les carcinomes à cellules claires, mais les carcinomes séreux qui ont montré une réponse. L’étude européenne MITO7 n’a pas montré d’avantage en termes de PFS (survie sans progression) lorsque le carboplatine et le paclitaxel étaient administrés chaque semaine, avec toutefois une meilleure tolérance.
On attend maintenant avec impatience les données de l’étude ICON8, dont un bras teste également l’approche dose-densité.

Traitement des récidives

Environ 70% des patientes diagnostiquées au stade avancé de FIGO III/IV subiront une récidive au cours des cinq premières années après un traitement adjuvant. Dans ce cas, il s’agit malheureusement d’une situation palliative avec, en règle générale, aucune chance de guérison. Mais contrairement aux dernières décennies, la situation de récidive est caractérisée par le fait que les options thérapeutiques ont augmenté et qu’il est possible d’obtenir une situation de récidive stable, souvent pendant des années.
Les objectifs du traitement de la récidive doivent inclure le contrôle des symptômes, la prolongation de la survie sans symptômes et le maintien/l’amélioration de la qualité de vie. La prise en charge de ces patientes devient de plus en plus complexe à mesure que les données s’accumulent, et le choix de tel ou tel traitement ou l’attentisme prudent dépendent de facteurs individuels. Toutefois, les décisions de traitement doivent, dans la mesure du possible, être basées sur des preuves et issues d’études randomisées. Une nouvelle intervention chirurgicale n’a de sens que pour les patientes sélectionnées, c’est-à-dire lorsque, par exemple

la patiente est sans récidive depuis plus de deux ans
La tumeur semble complètement résécable
une atteinte isolée des ganglions lymphatiques est présente
Absence d’ascite ou de carcinose péritonéale
La patiente présente de bonnes performances.

Des données prospectives sur la résection sont actuellement générées dans le cadre de l’essai DESKTOP-III. Cette étude examine de manière randomisée la place de la résection dans les récidives sensibles au platine. L’étude DESKTOP-II avait déjà permis d’acquérir de l’expérience et de développer un score prédictif d’opérabilité [21].

Les nouvelles options de chimiothérapie pour le cancer de l’ovaire en récidive dans les situations sensibles ou réfractaires au platine peuvent inclure l’administration supplémentaire de bevacizumab ou l’administration hebdomadaire de paclitaxel. Le tableau 2 montre les développements actuels dans le domaine de l’anti-angiogenèse dans le traitement initial ainsi que dans le traitement des récidives.

Pour les patientes réfractaires au traitement, il faut en outre une bonne médecine palliative, qui a déjà été impliquée au préalable dans les décisions thérapeutiques. Dans cette situation, le pronostic est généralement très mauvais (<1 an de survie) et la priorité est donc donnée au contrôle des symptômes.

En règle générale, les cofacteurs suivants doivent être soigneusement pris en compte lors du choix du médicament de chimiothérapie palliative : Le délai avant la récidive, les chimiothérapies adjuvantes reçues, les symptômes actuels, les souhaits et le confort de la patiente (alopécie ?), l’état général, les comorbidités, la tolérance de la chimiothérapie antérieure, la toxicité résiduelle (polyneuropathie) et la fonction des organes. Lorsque l’état ECOG des patientes atteintes de tumeurs sensibles au platine est bon, une association de platine avec un taxane/anthracycline est indiquée, car elle améliore le pronostic par rapport au traitement par platine seul [22]. Il est généralement conseillé d’inclure ces patientes dans un éventuel essai clinique.

En raison de sa complexité croissante, une patiente atteinte d’un cancer de l’ovaire devrait toujours être traitée par une équipe interdisciplinaire et interprofessionnelle dans le cadre d’un centre de tumeurs gynécologiques. Cela présente l’avantage non seulement d’une plus grande expérience avec ces patientes, mais aussi et surtout d’un lien étroit entre les différentes disciplines et d’une coordination optimale des mesures de soutien et de traitement.

Dr. med. Marcus Vetter
Prof Dr. med. Viola Heinzelmann-Schwarz

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