Différenciation et activation des cellules Th1 – une approche multi-omique

Les lymphocytes T sont une partie importante de notre système immunitaire. Les cellules T helper (Th) soutiennent et coordonnent les fonctions centrales de la réponse immunitaire adaptative et contribuent ainsi de manière significative à la défense contre différents agents pathogènes et au contrôle des cellules de l’organisme. Afin de couvrir l’énorme variété d’agents pathogènes potentiels et de réagir de manière optimale aux différentes conditions, différentes populations de cellules Th spécialisées se sont développées, notamment les cellules Th1, Th2 et Th17. Cet article se concentre sur l’étude approfondie de la population de cellules Th1, en soulignant les différences par rapport aux autres types de cellules Th.

Les lymphocytes T sont une partie importante de notre système immunitaire. Les cellules T helper (Th) soutiennent et coordonnent les fonctions centrales de la réponse immunitaire adaptative et contribuent ainsi de manière significative à la défense contre différents agents pathogènes et au contrôle des cellules de l’organisme. Afin de couvrir l’énorme variété d’agents pathogènes potentiels et de réagir de manière optimale aux différentes conditions, différentes populations de cellules Th spécialisées se sont développées, notamment les cellules Th1, Th2 et Th17. Elles se différencient toutes à partir de cellules T CD4+ naïves après un contact initial avec des agents pathogènes ou des cellules présentatrices d’antigènes (APC). En fonction de la population de cellules Th, certaines cytokines sont sécrétées, qui agissent sur d’autres cellules en tant qu’élément de l’environnement extérieur et déclenchent ainsi différents processus immunologiques. La division des cellules Th en différentes populations se fait principalement sur la base de l’expression de certains facteurs de transcription, de la présentation de molécules de surface et de la production de cytokines spécifiques. Les facteurs de transcription déterminent en grande partie la différenciation des cellules T CD4+ naïves en un type de cellule Th donné et contrôlent l’expression des gènes pour l’accomplissement de leurs fonctions effectrices respectives. Pour les cellules Th1, c’est principalement le facteur de transcription T-BET qui induit la production de la cytokine Th1 IFNγ. En revanche, les cellules Th2 sont caractérisées par l’expression de GATA3 et la sécrétion d’IL-4, IL-5 et IL-13, tandis que les cellules Th17 présentent le facteur de transcription RORγt et la production d’IL-17 et d’IL-22. Cet article se concentre sur l’étude approfondie de la population de cellules Th1, en soulignant les différences par rapport aux autres types de cellules Th.

Les cellules Th1 entre réponse immunitaire efficace et maladies auto-immunes

Après la maturation des cellules T dans le thymus, les cellules T CD4+ naïves circulent dans l’organisme et rencontrent les APC dans les organes lymphatiques secondaires. Lorsque les APC présentent sur leurs récepteurs MHCII un épitope qu’une cellule T reconnaît via son récepteur de cellules T (TCR), la cellule T est activée en cas de costimulation réussie. Le métabolisme de la cellule T change alors radicalement pour répondre à l’augmentation de la demande énergétique et préparer la cellule à l’expansion clonale à venir. De plus, les cytokines présentes dans l’environnement, telles que l’IL-12 sécrétée par les cellules dendritiques ou les macrophages, activent des programmes de différenciation spécifiques afin de polariser la cellule vers Th1. Les facteurs de transcription induits TBET, STAT1 et STAT4 activent la production d’IFNγ qui, à son tour, renforce et maintient l’activité de TBET via une boucle de rétroaction positive. L’expression de facteurs de transcription spécifiques à Th1 dans une population de cellules Th1 inhibe dans une certaine mesure la différenciation d’autres sous-populations, ce qui conduit à un ciblage de la réponse immunitaire. Le TBET, par exemple, inhibe la transcription de GATA3 et entraîne des modifications épigénétiques qui rendent le locus IFNγ plus accessible, tandis que le locus codant pour les cytokines Th2 IL-4 et IL-13 est supprimé au niveau de la transcription. Les protéines CXCR3 et CCR5 exprimées à la surface des cellules Th1 activées permettent, entre autres, la migration des cellules Th1 activées des organes lymphatiques secondaires vers le site d’infection. Les cellules Th1 continuent à sécréter de l’IFNγ et activent les macrophages, qui éliminent ensuite les pathogènes intracellulaires (figure 1). Les molécules d’oxygène réactif et les enzymes activées qui se forment alors peuvent également affecter les tissus environnants. Les cellules Th1 produisent également du TNF et induisent la production de TNF, d’IL-1 et de chimiokines dans d’autres cellules, telles que les macrophages. Ce faisant, ils favorisent un environnement pro-inflammatoire et entraînent le recrutement d’autres cellules immunitaires. Sans contrôle adéquat de la réponse immunitaire, une inflammation chronique peut se produire. Mais les cellules Th1 sont également capables de produire de l’IL-10, qui s’oppose à cette évolution.

Les cellules Th1 jouent surtout un rôle important dans la défense contre les agents pathogènes intracellulaires tels que diverses bactéries et virus, tandis que les cellules Th2 sont généralement importantes pour la défense humorale contre les parasites tels que les vers. Le rapport entre les quantités de différentes cytokines peut fournir des informations sur l’évolution d’une infection. Par exemple, les parasites intracellulaires tels que les leishmanies induisent généralement une réponse à prédominance Th1. Les patients présentant des niveaux plus élevés de cytokines Th1, comme l’IFNγ, présentent de meilleures évolutions de la leishmaniose cutanée que les patients présentant des niveaux plus élevés de cytokines Th2, comme l’IL-4. Une réponse Th1-Th2 équilibrée semble surtout jouer un rôle dans les stades précoces de l’infection [1]. Les perturbations de la réponse immunitaire Th1 régulière entraînent une sensibilité accrue à certaines bactéries et à certains virus. Ainsi, les patients présentant des mutations du récepteur IFNγ sont susceptibles d’être infectés par des mycobactéries ou des salmonelles.

L’identification de gènes associés à des déficiences immunitaires a contribué à l’élucidation de voies de signalisation et de fonctions des cellules immunitaires. Les knock-downs ou knock-outs ciblés de gènes dans des modèles animaux sont également utiles pour décrypter les fonctions des gènes et distinguer les contributions des différentes cellules et leurs tâches. Une réponse immunitaire équilibrée, efficace et contrôlée est essentielle non seulement pour se défendre contre les agents pathogènes, mais aussi pour éviter les maladies auto-immunes. Les cellules Th1 jouent un rôle central dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le diabète de type 1 ou la sclérose en plaques. Souvent, les cellules Th17 sont également impliquées dans la pathogenèse des maladies auto-immunes. En général, plus nous comprenons les processus de différenciation et d’activation des lymphocytes T en général et des sous-populations en particulier, plus nous pouvons comprendre comment ils sont modifiés dans différentes maladies et trouver des moyens de les influencer durablement.

Expression des gènes et mécanismes de régulation

Bien que la recherche moléculaire considère souvent les modifications de l’abondance des ARN comme des proxys des processus cellulaires, l’expression des gènes est un processus complexe impliquant divers mécanismes de régulation (Fig. 2). En fin de compte, ce sont surtout les protéines, leurs activités, leurs modifications, leur localisation subcellulaire et leurs interactions qui déterminent l’état d’une cellule ou d’un organisme entier. L’un des mécanismes de régulation des quantités de protéines est le contrôle traductionnel, c’est-à-dire que les ARNm sont plus ou moins traduits en fonction des conditions. Celle-ci concerne surtout les systèmes dans lesquels les cellules doivent s’adapter rapidement à de nouvelles conditions, comme dans le cas de l’activation et de la différenciation des cellules T. D’autres mécanismes de régulation concernent les protéines elles-mêmes, à savoir qu’après leur synthèse et leur repliement, elles peuvent être modifiées par des modifications post-traductionnelles (PTM) ou par un clivage protéolytique, ou encore être éliminées par une dégradation ciblée des protéines. Dans la différenciation et la fonctionnalité des cellules Th, outre la phosphorylation, des PTM moins connus tels que la prénylation et la palmitoylation, dans lesquels différentes molécules lipidiques sont attachées aux protéines, jouent un rôle crucial. Cela montre que l’analyse de différentes molécules et mécanismes de régulation est indispensable pour une compréhension globale des processus cellulaires.

Analyses Omics

Les technologies omiques représentent un ensemble complet d’approches analytiques qui permettent d’étudier les cellules en profondeur à différents niveaux moléculaires. Ces niveaux comprennent principalement le génome, le transcriptome, le protéome et le métabolome, ce qui englobe respectivement l’ensemble de l’ADN, des ARN transcrits, des protéines et des métabolites présents dans la cellule. Les applications pour leurs analyses incluent par exemple le “Whole Genome Sequencing” pour la génomique, le “Whole Transcriptome Sequencing” pour la transcriptomique et la spectrométrie de masse pour la protéomique et la métabolomique. Dans chaque domaine, il existe une multitude de techniques et d’applications supplémentaires qui permettent d’obtenir des nuances supplémentaires et qui ont pour but d’analyser différents processus cellulaires. Une application supplémentaire, qui joue un grand rôle dans notre propre recherche sur l’étude des cellules Th1, est le profilage des ribosomes pour déterminer le translatome. Il s’agit d’étudier les parties réellement traduites dans les ARN. Dans ce cas, après la digestion des cellules, l’extrait est traité avec des RNases qui dégradent tous les ARN, sauf les segments qui se trouvent à l’intérieur des ribosomes élongants et qui sont donc protégés. Dans les étapes expérimentales suivantes, ces morceaux d’ARN sont purifiés, traités et finalement séquencés. On obtient ainsi une image exacte de la translation à un moment donné. Au niveau des protéines, diverses méthodes permettent d’analyser le turn-over, la modification avec des PTM et même leur conformation. L’utilisation de différentes méthodes omiques, le développement de technologies de plus en plus performantes et sensibles et l’intégration des données recueillies permettent d’accéder progressivement aux processus régulés de la cellule.

Dans les sections suivantes, nous présenterons, sans prétendre à l’exhaustivité, quelques innovations méthodologiques intéressantes et des résultats issus de la littérature et de nos propres recherches, qui ont été obtenus grâce à différentes technologies omiques dans le domaine de la recherche sur les lymphocytes T.

Translatomics

Les données de traduction des ARN obtenues par profilage des ribosomes peuvent être combinées avec les données de séquençage des ARN correspondants pour déterminer l’efficacité de traduction de transcrits spécifiques. Cela permet de savoir avec quelle efficacité les différents ARN sont traduits. Il n’existe à l’heure actuelle que quelques études isolées qui utilisent cette méthode dans les lymphocytes T. Meyers et ses collègues [2] utilisent le profilage ribosomique pour étudier l’influence d’une mutation dans la voie de signalisation mTOR sur des cellules T CD4+ naïves. Dans une étude de Manfrini et ses collègues [3], le contrôle traductionnel des processus métaboliques a été examiné dans un échantillon de cellules Th1 pendant une semaine après stimulation par des cellules T CD4+ naïves. Dans notre propre recherche, nous avons utilisé le profilage ribosomique en combinaison avec le séquençage de l’ARN et la protéomique pour étudier les changements au cours de la différenciation des lymphocytes T CD4+ naïfs en cellules Th1. Il est intéressant de noter que l’analyse des modifications de l’efficacité traductionnelle à différents moments a révélé que plusieurs protéines sont régulées de manière traductionnelle dans le processus biologique de prénylation des protéines.

Le profilage des ribosomes peut également être utilisé pour découvrir des événements de traduction encore inconnus et, par conséquent, de nouvelles cibles potentielles pour influencer la différenciation des lymphocytes T. Comme décrit dans la revue de Della Bella, Koch et Baerenfaller [4], les ARN dits non codants (ARNnc) cachent de nombreux microARN fonctionnels et des ARNnc longs qui influencent l’activation et la différenciation des cellules T. Les ARNnc non codants peuvent être utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson. En outre, ils contiennent souvent de courtes trames de lecture ouverte (sORF), c’est-à-dire des segments de séquence d’ARN qui codent pour moins de 100 acides aminés. Dans plusieurs organismes et systèmes cellulaires, il a déjà été démontré que la traduction de ces sORFs peut conduire, outre à des tâches de régulation, à des polypeptides fonctionnels codés par sORF (SEP). En nous basant sur nos données de profilage ribosomiquepour la différenciation des cellules Th1, nous avons pu identifier plusieurs de ces SEP. Comme de nombreux processus de régulation sont conservés, on peut supposer que ces SEP jouent un rôle dans la différenciation des cellules Th1. Toutefois, il convient d’étudier plus en détail le rôle exact de ce dernier.

Protéomique

Comme l’ont montré par exemple Wolf et ses collègues [5], la protéomique, combinée à d’autres technologies omiques, peut fournir des informations plus approfondies sur les processus cellulaires impliqués dans l’activation des lymphocytes T CD4+. Dans leur étude, ils ont activé des cellules T CD4+ humaines naïves de manière non spécifique in vitro et ont analysé le protéome des cellules à différents moments par spectrométrie de masse. Les données protéomiques ont ensuite été combinées avec des données de séquençage de l’ARN et avec des données sur la liaison des facteurs de transcription et des données épigénétiques sur l’accessibilité de l’ADN. Cela leur a permis de montrer comment les cellules T CD4+ naïves, bien qu’extérieurement dormantes, sont prêtes à s’adapter rapidement à leurs nouvelles tâches lorsqu’elles sont activées. Il a également été démontré que les cellules T CD4+ naïves contiennent de nombreux ribosomes inactifs dans leur cytoplasme, qui, une fois activés, traduisent des ARN dont la traduction était jusqu’alors réprimée. CD69 est l’une des protéines dont la traduction est inhibée, mais qui se retrouve rapidement à la surface des cellules après activation. Alors que l’on savait déjà que les lymphocytes T CD4+ naïfs, lorsqu’ils sont activés, adaptent rapidement l’expression de l’ARN et des protéines et réorganisent radicalement leur métabolisme, ces résultats illustrent de manière impressionnante que la régulation traductionnelle et la dégradation ciblée des protéines contribuent à réguler ces processus.

Dans le cadre de nos recherches, nous avons déterminé des protéines qui sont régulées pendant la différenciation et l’activation des cellules Th1. En outre, nous avons enrichi et identifié des protéines prénylées afin de recueillir des informations sur cette modification post-traductionnelle au cours des processus. La comparaison des protéines différemment prénylées avec les mesures du protéome total nous a permis d’identifier les protéines qui sont prénylées de manière différentielle pendant l’activation des cellules Th1. Parmi les protéines identifiées, beaucoup étaient déjà prénylées de manière connue, comme les membres de la famille des protéines G, dont les protéines RAS et RAB. Ils ont une influence sur la différenciation et l’activation des lymphocytes T, mais ils remplissent bien sûr aussi des fonctions essentielles dans d’autres types de cellules. Le blocage de l’activité, en particulier du RAS, par diverses interventions pharmacologiques, telles que l’inhibition de la prénylation, a été étudié de manière approfondie, en particulier dans le domaine de l’oncologie, mais avec un succès limité jusqu’à présent. D’autre part, le lonafarnib, qui empêche un sous-type de prénylation, est autorisé dans l’UE depuis 2022 pour le traitement de la progéria. Il est intéressant de noter que parmi les protéines prénylées identifiées dans nos données, certaines ne contiennent pas le motif de prénylation typique à l’extrémité C-terminale de la protéine.

Des analyses bioinformatiques de la séquence et de la structure ont révélé, d’une part, de nouveaux motifs de prénylation à l’extrémité C-terminale de la protéine et, d’autre part, une prénylation sur des cystéines au sein de la séquence protéique. Comme la prénylation des protéines est étroitement liée à la localisation et à la fonction des protéines, cela donne un nouvel aperçu des divers mécanismes de régulation pendant l’activation des cellules Th1. De manière générale, les méthodes que nous venons de décrire permettent d’appréhender l’influence globale du blocage de la prénylation sur le protéome et le prénylome. Cela permet de détecter et de contrôler les effets à la fois intentionnels et indésirables des thérapies sur les cellules. Pour cibler l’inhibition des protéines, la connaissance de leur structure 3D est un atout majeur. Grâce également aux énormes progrès réalisés dans le domaine de l’analyse structurelle, il est désormais possible de prédire la structure d’une protéine sur la base de séquences protéiques. Un exemple est CXCR3, un récepteur couplé à la protéine G (GPCR), qui est également connu comme marqueur de surface des cellules Th1 et dont la signalisation est médiée, entre autres, par des protéines nouvellement identifiées et connues pour être prénylées. La structure de CXCR3 n’a pas encore été décryptée par les méthodes expérimentales traditionnelles, mais elle est désormais disponible sous forme de prédiction (Fig. 3). La structure de nombreuses autres protéines membranaires est également devenue accessible. Cela facilite également la conception de molécules afin de les influencer spécifiquement. Dans le cas de CXCR3, cela pourrait avoir un certain potentiel thérapeutique.

Analyse de cellules individuelles

Les caractéristiques des différentes populations de cellules Th mentionnées ci-dessus et les résultats des différentes technologies omiques sont généralement basés sur l’analyse de nombreuses cellules différentes de la même population. Ainsi, les différences entre les cellules individuelles s’estompent, bien qu’elles ne soient pas du tout homogènes. On a par exemple constaté relativement tôt, grâce à des méthodes telles que la cytométrie de flux, qu’il existe des cellules Th exprimant à la fois la cytokine IFNγ, typique des Th1, et l’IL-17, typique des Th17, ce qui rend floues les populations initialement définies. En outre, il existe une certaine plasticité entre différentes populations de cellules Th, comme les cellules Th1 et Th17. Cela signifie que les cellules Th peuvent changer d’identité fonctionnelle en fonction de l’évolution des conditions extérieures. D’autres facteurs tels que l’intensité du signal du TCR lors de l’activation, la présentation de l’épitope ou les conditions épigénétiques influencent également la différenciation des cellules Th et donc leur comportement. Le développement de différentes méthodes omiques, notamment dans le séquençage de l’ARN de cellule unique (scRNA-Seq) ainsi que dans la cytométrie de masse, a permis l’analyse différenciée de populations cellulaires plus complexes.

Cytométrie de masse

La cytométrie de masse, également appelée CyTOF, est une technologie qui permet de détecter plusieurs protéines prédéfinies dans un grand nombre de cellules individuelles et qui présente une sensibilité et une précision de quantification élevées. Pour ce faire, un panel prédéfini de protéines est marqué par des anticorps couplés à des métaux lourds. Tortola et ses collègues [6] ont utilisé la cytométrie de masse pour analyser l’expression des cytokines dans différentes cellules Th et ainsi analyser la diversité des réponses des cellules Th générées in vitro et dans des modèles animaux. Ils ont ainsi observé une grande hétérogénéité des réponses aux cytokines au sein des sous-populations de cellules Th. Par exemple, dans un modèle de souris pour la grippe A, comme prévu, des cellules Th avec un phénotype Th1 ont été détectées avec une expression d’IFNγ. Cependant, au sein de cette population, il y avait des différences dans l’expression du TNF, du GM-CSF, de l’IL-10 et de l’IL-2, et certaines cellules IFNγ positives produisaient également de l’IL-13.

Comme même les cellules différenciées in vitro n’ont pas montré de modèles d’expression de cytokines uniformes, la question se pose de savoir quels modèles d’expression nous reconnaissons comme population cellulaire par opposition aux états cellulaires. In vivo, les circonstances de la différenciation des cellules T sont encore moins uniformes, car les individus ne grandissent pas dans des conditions isolées et stériles et sont en contact avec des micro-organismes tout au long de leur vie, ainsi qu’avec différentes maladies infectieuses, ce qui façonne la réponse immunitaire. Il est donc extrêmement pertinent d’analyser les fonctions des cellules Th dans des systèmes plus complexes. Une étude menée par le groupe de Joller [7] a examiné les effets des infections hétérologues séquentielles sur la réponse immunitaire dans un modèle de souris. La cytométrie de masse a permis de montrer que les cellules mémoires Th1 générées après une infection virale ont également un effet protecteur lors d’infections bactériennes ultérieures et que les cellules mémoires peuvent donc répondre rapidement à un défi hétérologue.

Séquençage d’ARN à cellule unique

Le ScRNA-Seq, suivi d’analyses en cluster et de l’attribution de populations cellulaires individuelles à des clusters spécifiques, est devenu une méthode extrêmement populaire au cours des dernières années, permettant des analyses complètes et de plus en plus sophistiquées et proclamant sans cesse de nouvelles populations cellulaires. Pour que les différences pertinentes entre les populations cellulaires puissent être identifiées dans les données scRNA-Seq, les différents types de cellules doivent être inclus dans une référence utilisée pour la comparaison. Cela peut être limitant dans l’analyse d’échantillons de patients qui peuvent avoir des populations de cellules spécifiques à la maladie. Andreatta et ses collègues [8] ont donc créé un atlas de référence pour les cellules T sur la base des données scRNA-Seq. En outre, ils ont développé une méthode pour comparer les données scRNA-Seq nouvellement générées avec l’atlas de référence. Cela permet d’identifier les différences pertinentes, même si tous les états des cellules ne sont pas inclus dans la référence.

Séquençage de l’ARN d’une cellule unique combiné au séquençage des récepteurs des cellules T

Il convient de souligner ici la méthode d’analyse combinée des données scRNA-Seq avec le séquençage monocellulaire du TCR de la même cellule. Cela permet de suivre l’expansion clonale de certaines cellules T en même temps que la détermination de leur profil de transcription associé. Cela a été utilisé, par exemple, pour suivre l’évolution des thymocytes humains et découvrir ainsi des tendances dans la recombinaison VDJ des cellules T [9]. Dans leur étude, Cano-Gamez et ses collègues [10] ont analysé la différenciation des cellules Th1 humaines à l’aide de scRNA-Seq et de la protéomique, et l’ont intégrée à un ensemble de données publiées sur le séquençage du TCR. L’accent a été mis sur l’effet des cytokines sur les cellules CD4+ et T-mémoires naïves. L’analyse des profils d’expression et des états cellulaires spécifiques à chaque type de cellule a révélé un gradient transcriptionnel des cellules T CD4+ naïves vers les cellules T mémoires de l’effecteur.

Science des données

Comme nous l’avons montré à plusieurs reprises auparavant, des résultats intéressants sont souvent obtenus en intégrant différents types de données générées par différentes méthodes. Un aspect important de la planification de telles expériences multi-omiques est l’accent mis sur l’analyse ultérieure des données, qui rend souvent indispensable l’adaptation et le développement de nouvelles méthodes bioinformatiques. Lors de l’intégration de différents types de données ou d’ensembles de données provenant de différents laboratoires, des divergences liées au protocole s’ajoutent et peuvent avoir une influence sur les résultats ultérieurs. Il est donc très important d’appliquer la standardisation aux protocoles de laboratoire et à l’analyse des données, de normaliser les données et d’utiliser des méthodes appropriées pour compléter les données manquantes et intégrer les données. Une conception expérimentale habile avec plusieurs échantillons de la même réplique biologique dans des conditions différentes ou à des moments différents peut aider à réduire le biais et la variance afin de révéler les différences réelles entre les groupes.

D’autre part, l’abondance de données et le nombre croissant d’échantillons permettent également de modéliser des processus complexes et d’appliquer l’apprentissage automatique. Cela permet d’identifier des biomarqueurs ou d’autres modèles pertinents dans des ensembles de données importants et complexes. Rade et ses collègues [11] ont analysé les données transcriptomiques de 224 échantillons provenant d’ensembles de données publiquement disponibles de différentes populations de cellules Th CD4+ dans le but de découvrir des signatures génétiques stables et cohérentes à différents moments dans toutes les populations de cellules T. Les données transcriptomiques de 224 échantillons ont été analysées dans le cadre d’un projet de recherche. Ils ont identifié des signatures de biomarqueurs de l’activation des cellules Th avec des profils d’expression génique résolus dans le temps de 521 gènes pertinents. Dans une autre étude, Puniya et ses collègues [12] ont utilisé un modèle mécaniste de la pour prédire la différenciation des cellules T dans différentes conditions environnementales qui n’ont pas encore été étudiées expérimentalement. Le modèle prédisait des phénotypes de cellules T classiques et mixtes co-exprimant des facteurs de transcription de différentes populations de cellules T différenciées. Ce ne sont là que quelques exemples de la manière dont les analyses bioinformatiques permettent d’obtenir de nouvelles informations sur la différenciation et l’activation des lymphocytes T.

Perspectives

Avec l’avènement des technologies omiques, il est devenu possible d’étudier plus en détail la différenciation et l’activation des cellules Th1 et d’autres populations de cellules T, contribuant ainsi à une compréhension plus complète de ces cellules et de la réponse immunitaire. Il est certain qu’à l’avenir, l’amélioration et le développement des méthodes permettront d’en savoir plus sur la différenciation et l’activation des lymphocytes T. Il en résulte la possibilité d’identifier des biomarqueurs pour le diagnostic et le suivi thérapeutique des maladies immunologiques et de trouver de nouvelles approches thérapeutiques pour agir sur ces dernières.

Littérature :

1. Carneiro MB, Lopes ME, Hohman LS, et al.: Th1-Th2 Cross-Regulation Controls Early Leishmania Infection in the Skin by Modulating the Size of the Permissive Monocytic Host Cell Reservoir. Cell Host Microbe 2020; 27: 752-768; doi: 10.1016/j.chom.2020.03.011.
2. Myers DR, Norlin E, Vercoulen Y, Roose JP: Active Tonic mTORC1 Signals Shape Baseline Translation in Naive T Cells. Cell Rep 2019; 27: 1858–1874.
3. Manfrini N, Ricciardi S, Alfieri R, et al.: Ribosome profiling unveils translational regulation of metabolic enzymes in primary CD4+ Th1 cells. Developmental & Comparative Immunology 2020, 109: 103697; doi: 10.1016/j.dci.2020.103697.
4. Della Bella E, Koch J, Baerenfaller K: Translation and emerging functions of non-coding RNAs in inflammation and immunity. Allergy 2022; 77: 2025–2037.
5. Wolf T, et al.: Dynamics in protein translation sustaining T cell preparedness. Nat Immunol 2020; 21: 927–937.
6. Tortola L, et al.: High-Dimensional T Helper Cell Profiling Reveals a Broad Diversity of Stably Committed Effector States and Uncovers Interlineage Relationships. Immunity 2020; 53: 597–613.
7. Rakebrandt N, Yassini N, Kolz A, et al.: Memory Th1 cells modulate heterologous di­seases through innate function. bioRxiv 2023;
   doi : 10.1101/2023.03.22.533799.
8. Andreatta M, et al.: Interpretation of T cell states from single-cell transcriptomics data using reference atlases. Nat Commun 2021; 12: 2965.
9. Park JE, et al.: A cell atlas of human thymic development defines T cell repertoire formation. Science 2020; 367: eaay3224.
10. Cano-Gamez E, et al.: Single-cell transcriptomics identifies an effectorness gradient shaping the response of CD4+ T cells to cytokines. Nat Commun 2020; 11: 1801.
11. Rade M, et al.: A time-resolved meta-analysis of consensus gene expression profiles during human T-cell activation. Genome Biology 2023; 24: 287.
12. Puniya BL, et al.: A Mechanistic Computational Model Reveals That Plasticity of CD4+ T Cell Differentiation Is a Function of Cytokine Composition and Dosage. Frontiers in Physiology 2018; 9.

Littérature complémentaire :

• Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S, Baker DL: Cellular and Molecular Immunology. (Elsevier, Philadelphia, Pennsylvania, 2022).
• Taheri M, et al.: Emerging Role of Non-Coding RNAs in Regulation of T-Lymphocyte Function. Frontiers in Immunology 2021; 12.

InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024; 22(3): 11–17