Diferenciación y activación de las células Th1 – un enfoque multiómico

Iniciar la prueba CME

Las células T son una parte importante de nuestro sistema inmunológico. Las células T ayudantes (Th) apoyan y coordinan las funciones centrales de la respuesta inmunitaria adaptativa y contribuyen así de forma significativa a la defensa contra diversos agentes patógenos y al control de las células del propio organismo. Se han desarrollado diversas poblaciones especializadas de células Th, incluidas las células Th1, Th2 y Th17, para abarcar la enorme variedad de patógenos potenciales y poder reaccionar de forma óptima ante diferentes condiciones. Todas ellas se diferencian de las células T CD4+ ingenuas tras el contacto inicial con patógenos o células presentadoras de antígenos (CPA). Dependiendo de la población de células Th, se segregan determinadas citocinas que actúan sobre otras células como parte del entorno externo y desencadenan así diversos procesos inmunológicos. La subdivisión de las células Th en diferentes poblaciones se basa principalmente en la expresión de determinados factores de transcripción, la presentación de moléculas de superficie y la producción de citocinas específicas. Los factores de transcripción determinan esencialmente la diferenciación de las células T CD4+ ingenuas en el tipo de célula Th respectivo y controlan la expresión génica para el cumplimiento de las funciones efectoras respectivas. En el caso de las células Th1, es principalmente el factor de transcripción T-BET el que induce la producción de la citocina Th1 IFNγ. Por el contrario, las células Th2 se caracterizan por la expresión de GATA3 y la secreción de IL-4, IL-5 e IL-13, mientras que las células Th17 presentan el factor de transcripción RORγt y la producción de IL-17 e IL-22. Este artículo se centra en un examen más detallado de la población de células Th1 y hace hincapié en las diferencias con otros tipos de células Th.

Las células Th1 entre la respuesta inmunitaria eficaz y las enfermedades autoinmunes

Tras la maduración de las células T en el timo, las células T CD4+ ingenuas circulan por el organismo y encuentran APC en los órganos linfoides secundarios. Si las APC presentan un epítopo en sus receptores MHCII que una célula T reconoce a través de su receptor de células T (TCR), la célula T se activa tras una coestimulación exitosa. El metabolismo de la célula T cambia entonces drásticamente para cubrir las mayores necesidades energéticas y preparar a la célula para la próxima expansión clonal. Además, las citoquinas del entorno, como la IL-12, segregada por las células dendríticas o los macrófagos, activan programas de diferenciación específicos para polarizar la célula en dirección Th1. Los factores de transcripción inducidos TBET, STAT1 y STAT4 activan la producción de IFNγ, que a su vez amplifica y mantiene la actividad de TBET a través de un bucle de retroalimentación positiva. La expresión de factores de transcripción específicos de Th1 en una población de células Th1 inhibe en cierta medida la diferenciación de otras subpoblaciones, lo que conduce a una respuesta inmunitaria selectiva. El TBET, por ejemplo, inhibe la transcripción de GATA3 y provoca cambios epigenéticos que hacen que el locus IFNγ sea más accesible, mientras que el locus que codifica las citocinas Th2 IL-4 e IL-13 se reprime transcripcionalmente. Las proteínas CXCR3 y CCR5 expresadas en la superficie de las células Th1 activadas permiten, entre otras cosas, la migración de las células Th1 activadas desde los órganos linfoides secundarios hasta el lugar de la infección. Las células Th1 siguen segregando IFNγ allí y activan a los macrófagos, que eliminan los patógenos intracelulares (Fig. 1). Las moléculas reactivas de oxígeno y las enzimas activadas que se forman en el proceso también pueden afectar al tejido circundante. Las células Th1 también producen TNF e inducen la producción de TNF, IL-1 y quimiocinas en otras células, como los macrófagos. Como resultado, promueven un entorno proinflamatorio y conducen al reclutamiento de más células inmunitarias. Sin un control adecuado de la respuesta inmunitaria, puede producirse una inflamación crónica. Sin embargo, las células Th1 también son capaces de producir IL-10, que contrarresta este desarrollo.

Las células Th1 desempeñan un papel especialmente importante en la defensa contra patógenos intracelulares como diversas bacterias y virus, mientras que las células Th2 son generalmente importantes para la defensa humoral contra parásitos como los gusanos. La relación entre las cantidades de diferentes citocinas puede proporcionar información sobre el curso de una infección. Por ejemplo, los parásitos intracelulares como la Leishmania suelen inducir una respuesta dominada por los Th1. Los pacientes con niveles más elevados de citocinas Th1, como el IFNγ, muestran una mejor evolución de la leishmaniasis cutánea que los pacientes con niveles más elevados de citocinas Th2, como la IL-4. Una respuesta Th1-Th2 equilibrada parece desempeñar un papel especialmente en las primeras fases de la infección [1]. Las alteraciones en la respuesta inmunitaria Th1 regular provocan una mayor susceptibilidad a ciertas bacterias y virus; los pacientes con mutaciones en el receptor IFNγ son susceptibles a las infecciones por micobacterias o salmonela.

La identificación de los genes asociados a las inmunodeficiencias ha contribuido a dilucidar las vías de señalización y las funciones de las células inmunitarias. Los knock-downs o knock-outs dirigidos de genes en modelos animales también son útiles para descifrar las funciones de los genes y diferenciar entre las contribuciones de las células individuales y sus tareas. Una respuesta inmunitaria equilibrada, eficaz y controlada no sólo es crucial en la defensa contra los agentes patógenos, sino también para la prevención de las enfermedades autoinmunitarias. Las células Th1 desempeñan un papel central en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la diabetes de tipo 1 y la esclerosis múltiple. Las células Th17 también están frecuentemente implicadas en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. En general, cuanto mejor comprendamos los procesos de diferenciación y activación de las células T en su conjunto y de las subpoblaciones en particular, mejor podremos entender cómo se alteran en diversas enfermedades y encontrar formas de influir en ellas a largo plazo.

Expresión génica y mecanismos reguladores

Aunque en la investigación molecular los cambios en la abundancia de ARN se consideran a menudo un indicador indirecto de los procesos celulares, la expresión génica es un proceso complejo con diversos mecanismos reguladores (Fig. 2) . En última instancia, son principalmente las proteínas, sus actividades, modificaciones, localización subcelular e interacciones las que determinan el estado de una célula o de todo un organismo. Uno de los mecanismos de regulación de los niveles de proteínas es el control traslacional, lo que significa que los ARNm se traducen más o menos en función de las condiciones. Esto afecta principalmente a los sistemas en los que las células tienen que adaptarse rápidamente a nuevas condiciones, como en la activación y diferenciación de las células T. Otros mecanismos reguladores están relacionados con las propias proteínas, que pueden modificarse tras su síntesis y plegamiento mediante modificaciones postraduccionales (PTM) o escisión proteolítica, o eliminarse de nuevo mediante la degradación selectiva de proteínas. Además de la fosforilación, otras PTM menos conocidas como la prenilación y la palmitoilación, en las que varias moléculas lipídicas se unen a las proteínas, también desempeñan un papel decisivo en la diferenciación y la funcionalidad de las células Th. Esto demuestra que el análisis de diferentes moléculas y mecanismos reguladores es indispensable para una comprensión global de los procesos celulares.

Análisis ómicos

Las tecnologías ómicas representan un amplio grupo de enfoques analíticos que permiten analizar detalladamente las células a diferentes niveles moleculares. Estos niveles incluyen principalmente el genoma, el transcriptoma, el proteoma y el metaboloma, cada uno de los cuales comprende la totalidad del ADN, los ARN transcritos, las proteínas y los metabolitos presentes en la célula. Las aplicaciones de sus análisis incluyen, por ejemplo, la secuenciación del genoma completo para la genómica, la secuenciación del transcriptoma completo para la transcriptómica y la espectrometría de masas para la proteómica y la metabolómica. En cada área existe una variedad de técnicas y aplicaciones adicionales que permiten matizar aún más y pretenden analizar diferentes procesos celulares. Una aplicación adicional que desempeña un papel importante en nuestra propia investigación sobre las células Th1 es el perfilado de ribosomas para determinar el traductoma. Esto implica analizar las secciones de los ARN que realmente se traducen. Tras la disrupción de las células, el extracto se trata con RNasas, que degradan todo el ARN excepto aquellas secciones que se encuentran dentro de ribosomas en elongación y que, por tanto, están protegidas. En pasos experimentales posteriores, estos trozos de ARN se purifican, se procesan y finalmente se secuencian. Esto proporciona una imagen exacta de la traducción en un momento concreto. A nivel de las proteínas, se pueden utilizar varios métodos para analizar el recambio, la modificación con PTMs e incluso su conformación. La aplicación de diversos métodos ómicos, el desarrollo de tecnologías cada vez mejores y más sensibles y la integración de los datos recogidos están abriendo poco a poco los procesos regulados de la célula.

En las siguientes secciones presentaremos, sin pretender ser exhaustivos, algunas innovaciones metodológicas interesantes y resultados de la literatura y de nuestra propia investigación que se han obtenido utilizando diversas tecnologías ómicas en el campo de la investigación de las células T.

Translatomics

Los datos de traducción del ARN obtenidos mediante el perfil ribosómico pueden combinarse con los correspondientes datos de secuenciación del ARN para determinar la eficacia traduccional de transcritos específicos. Esto proporciona información sobre la eficacia con la que se traducen los distintos ARN. En la actualidad sólo existen unos pocos estudios que utilicen este método en células T. Meyers y sus colegas [2] utilizan perfiles de ribosomas para investigar la influencia de una mutación en la vía de señalización mTOR sobre las células T CD4+ ingenuas. En un estudio de Manfrini y colegas [3], se investigó el control traslacional de los procesos metabólicos en una muestra de células Th1 durante una semana tras la estimulación de células T CD4+ ingenuas. En nuestra propia investigación, utilizamos el perfil ribosómico en combinación con la secuenciación del ARN y la proteómica para investigar los cambios durante la diferenciación de las células T CD4+ ingenuas en células Th1. Curiosamente, el análisis de los cambios en la eficacia traslacional en diferentes puntos temporales ha demostrado que varias proteínas están reguladas traslacionalmente en el proceso biológico de la prenilación proteica.

Los perfiles de ribosomas también pueden utilizarse para descubrir eventos de traducción desconocidos hasta ahora y, por tanto, posibles nuevas dianas para influir en la diferenciación de las células T. Como se describe en la revisión de Della Bella, Koch y Baerenfaller [4], muchos microARN funcionales y ARNnc largos que influyen en la activación y diferenciación de las células T están ocultos en los llamados ARN no codificantes (ARNnc). Además, a menudo también contienen marcos de lectura abiertos cortos (sORF), es decir, segmentos de secuencia de ARN que codifican menos de 100 aminoácidos. Ya se ha demostrado en varios organismos y sistemas celulares que la traducción de estos sORF puede dar lugar a polipéptidos funcionales codificados por sORF (SEP), además de a tareas reguladoras. Basándonos en nuestros datos de perfiles ribosómicospara la diferenciación de las células Th1, pudimos identificar varias de estas SEP. Dado que muchos de los procesos reguladores se conservan, cabe suponer que estos SEP desempeñan un papel en la diferenciación de las células Th1. Sin embargo, aún no se ha investigado su papel exacto.

Proteómica

Como demostraron, por ejemplo, Wolf y sus colegas [5], la proteómica en combinación con otras tecnologías ómicas puede proporcionar una visión más profunda de los procesos celulares implicados en la activación de las células T CD4+. En su estudio, activaron células T CD4+ ingenuas humanas de forma inespecífica in vitro y analizaron el proteoma de las células en diferentes momentos mediante espectrometría de masas. A continuación, los datos proteómicos se combinaron con los datos de secuenciación del ARN, los datos de unión de factores de transcripción y los datos epigenéticos sobre la accesibilidad del ADN. Esto les permitió mostrar cómo las células T CD4+ ingenuas están inactivas por fuera pero listas para adaptarse rápidamente a sus nuevas tareas cuando se activan. Esto se debe a que sintetizan y degradan continuamente un pequeño grupo de proteínas, entre las que se encuentran muchos factores de transcripción como ETS1, LEF-1, FOXP1, KLF-2 o TCF-1. Además, se ha demostrado que las células T CD4+ ingenuas contienen muchos ribosomas inactivos en el citoplasma, que traducen tras la activación ARN cuya traducción estaba suprimida hasta ese momento. La CD69 es una de las proteínas cuya traducción está inhibida, pero que se encuentra rápidamente en la superficie celular tras la activación. Aunque ya se sabía que las células T CD4+ ingenuas adaptan rápidamente la expresión del ARN y de las proteínas en el momento de la activación y remodelan drásticamente su metabolismo, estos resultados ilustran de forma impresionante que la regulación traslacional y la degradación selectiva de las proteínas contribuyen a regular estos procesos.

En nuestra investigación, hemos determinado las proteínas que se regulan durante la diferenciación y activación de las células Th1. Además, hemos enriquecido e identificado proteínas preniladas para recopilar información sobre esta modificación postraduccional durante los procesos. La comparación de las proteínas diferencialmente preniladas con las mediciones del proteoma completo nos permitió identificar las proteínas que son diferencialmente preniladas durante la activación de las células Th1. De las proteínas identificadas, muchas ya se sabía que estaban preniladas, como los miembros de la familia de las proteínas G, incluidas las proteínas RAS y RAB. Éstas influyen en la diferenciación y activación de las células T, pero por supuesto también cumplen funciones importantes en otros tipos de células. El bloqueo de la actividad, especialmente del RAS mediante diversas intervenciones farmacológicas como la inhibición de la prenilación, se ha estudiado ampliamente, sobre todo en el campo de la oncología, pero hasta ahora con un éxito limitado. Por otro lado, el lonafarnib, que impide un subtipo de prenilación, está autorizado en la UE para el tratamiento de la progeria desde 2022. Curiosamente, las proteínas preniladas identificadas en nuestros datos también incluyen proteínas que no contienen el típico motivo de prenilación en el C-terminal de la proteína.

La secuencia bioinformática y los análisis estructurales revelaron nuevos motivos de prenilación en el C-terminal de la proteína, por un lado, y prenilación en cisteínas dentro de la secuencia de la proteína, por otro. Dado que la prenilación de las proteínas está estrechamente vinculada a su localización y función, esto proporciona nuevos conocimientos sobre los diversos mecanismos de regulación durante la activación de las células Th1. En general, los métodos que acabamos de describir permiten registrar la influencia global del bloqueo de la prenilación sobre el proteoma y el preniloma. Esto permite reconocer y controlar tanto los efectos deseados como los no deseados de las terapias sobre las células. Para la inhibición selectiva de proteínas, el conocimiento de su estructura tridimensional es una gran ventaja. Gracias a los enormes avances en el campo del análisis estructural, hoy en día se puede predecir la estructura de una proteína a partir de sus secuencias. Un ejemplo de ello es el CXCR3, un receptor acoplado a proteína G (GPCR), que también se conoce como marcador de superficie de las células Th1 y cuya señalización está mediada por proteínas preniladas recientemente identificadas y conocidas, entre otras. La estructura del CXCR3 aún no se ha descifrado mediante métodos experimentales convencionales, pero ya está disponible como predicción (Fig. 3). La estructura de muchas otras proteínas de membrana también se ha hecho accesible de este modo. Esto también facilita el diseño de moléculas para influir en ellas de forma específica. En el caso del CXCR3, esto podría tener cierto potencial terapéutico.

Análisis de células individuales

Las características mencionadas de las diferentes poblaciones de células Th y los resultados de las diferentes tecnologías ómicas se basan en su mayoría en el análisis de muchas células diferentes de la misma población. Esto difumina las diferencias entre las células individuales, aunque no sean homogéneas. Por ejemplo, se estableció relativamente pronto mediante métodos como la citometría de flujo que existen células Th que expresan tanto la citocina IFNγ típica de Th1 como la IL-17 típica de Th17, lo que difumina las poblaciones definidas originalmente. Además, existe cierta plasticidad entre las diferentes poblaciones de células Th, como las células Th1 y Th17. Esto significa que las células Th pueden cambiar su identidad funcional en función de los cambios en las condiciones externas. Otros factores como la intensidad de la señal del TCR en el momento de la activación, la presentación del epítopo o las condiciones epigenéticas también influyen en la diferenciación de las células Th y, por tanto, en su comportamiento. El desarrollo ulterior de diversos métodos ómicos, en particular en la secuenciación de ARN unicelular (scRNA-Seq) y la citometría de masas, ha permitido el análisis diferenciado de poblaciones celulares más complejas.

Citometría de masas

La citometría de masas, también conocida como CyTOF, es una tecnología que detecta múltiples proteínas predefinidas en un gran número de células individuales y tiene una gran sensibilidad y precisión en la cuantificación. Se marca un panel predefinido de proteínas utilizando anticuerpos acoplados a metales pesados. Tórtola y sus colegas [6] utilizaron la citometría de masas para analizar la expresión de citocinas en diferentes células Th con el fin de analizar la diversidad de las respuestas de las células Th generadas in vitro y en modelos animales. Observaron una gran heterogeneidad de las respuestas a las citocinas dentro de las subpoblaciones de células Th. Por ejemplo, en un modelo de ratón para la gripe A, como era de esperar, se detectaron células Th con fenotipo Th1 con expresión de IFNγ. Sin embargo, dentro de esta población había diferencias en la expresión de TNF, GM-CSF, IL-10 e IL-2 y algunas células IFNγ positivas también producían IL-13.

Dado que ni siquiera las células diferenciadas in vitro mostraron patrones de expresión de citoquinas uniformes, surge la pregunta de qué patrones de expresión reconocemos como poblaciones celulares en contraposición a estados celulares. In vivo, las circunstancias de la diferenciación de las células T son aún menos uniformes, ya que los humanos no crecen en condiciones aisladas y estériles y tienen contacto con microorganismos a lo largo de su vida y experimentan diversas enfermedades infecciosas, lo que configura la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, es extremadamente relevante analizar las funciones de las células Th en sistemas más complejos. Un estudio del grupo de Joller [7] investigó los efectos de las infecciones heterólogas secuenciales sobre la respuesta inmunitaria en un modelo de ratón. La citometría de masas ha demostrado que las células de memoria Th1 generadas tras una infección vírica también tienen un efecto protector en infecciones bacterianas posteriores y que, por tanto, las células de memoria pueden responder rápidamente al desafío heterólogo.

Secuenciación de ARN unicelular

El ScRNA-Seq seguido de análisis de clustering y la asignación de poblaciones celulares individuales a clusters específicos se ha convertido en un método enormemente popular en los últimos años, permitiendo análisis exhaustivos y cada vez más sofisticados y proclamando constantemente nuevas poblaciones celulares. Para identificar diferencias relevantes en las poblaciones celulares en los datos de scRNA-Seq, los diferentes tipos de células deben incluirse en una referencia que se utilice para la comparación. Esto puede ser limitante cuando se analizan muestras de pacientes, que pueden tener poblaciones celulares específicas de la enfermedad. Por ello, Andreatta y sus colegas [8] han creado un atlas de referencia para las células T basado en datos de scRNA-Seq. Además, han desarrollado un método para comparar los datos de scRNA-Seq recién generados con el atlas de referencia. Esto permite identificar las diferencias relevantes, aunque no todos los estados celulares estén incluidos en la referencia.

Secuenciación de ARN unicelular combinada con secuenciación de receptores de células T

Cabe destacar aquí el método para el análisis combinado de los datos de scRNA-Seq con la secuenciación unicelular del TCR de la misma célula. Esto permite el seguimiento de la expansión clonal de determinadas células T junto con la determinación de su perfil de transcripción asociado. Esto se ha utilizado, por ejemplo, para seguir el desarrollo de los timocitos humanos y descubrir tendencias en la recombinación VDJ de las células T [9]. En su estudio, Cano-Gamez y sus colegas [10] analizaron la diferenciación de las células Th1 humanas mediante scRNA-Seq y proteómica y la integraron con un conjunto de datos de secuenciación de TCR publicado. La atención se centró en el efecto de las citocinas sobre las células T CD4+ ingenuas y de memoria. El análisis de los patrones de expresión específicos de cada tipo celular y de los estados celulares reveló un gradiente transcripcional desde las células T CD4+ naïve hasta las células T efectoras de memoria.

Ciencia de datos

Como ya se ha demostrado en varias ocasiones, a menudo se consiguen resultados interesantes integrando distintos tipos de datos generados con métodos diferentes. Un aspecto importante en la planificación de estos experimentos multiómicos es la atención que se presta al posterior análisis de los datos, lo que a menudo hace indispensable la adaptación y el desarrollo de nuevos métodos bioinformáticos. Al integrar diferentes tipos de datos o conjuntos de datos de distintos laboratorios, también se producen desviaciones relacionadas con el protocolo que pueden influir en los resultados posteriores. Por lo tanto, es de gran importancia aplicar la normalización a los protocolos de laboratorio y al análisis de datos, normalizar los datos y utilizar métodos adecuados para completar los datos que faltan e integrar los datos. Un diseño experimental hábil con múltiples muestras de la misma réplica biológica en diferentes condiciones o en diferentes puntos temporales puede ayudar a reducir el sesgo y la varianza para que se puedan descubrir las diferencias reales entre los grupos.

Por otro lado, la abundancia de datos y el creciente número de muestras también permiten modelizar procesos complejos y aplicar el aprendizaje automático. Esto permite reconocer biomarcadores u otros patrones relevantes en conjuntos de datos grandes y complejos. Rade y sus colegas [11] analizaron los datos del transcriptoma de 224 muestras de conjuntos de datos disponibles públicamente de diferentes poblaciones de células CD4+ Th con el objetivo de descubrir firmas genéticas estables y consistentes a lo largo de diferentes puntos temporales en todas las poblaciones de células T. Identificaron firmas de biomarcadores de la activación de células Th con perfiles de expresión génica resueltos en el tiempo de 521 genes relevantes. En otro estudio, Puniya y sus colegas [12] utilizaron un modelo mecanicista para predecir la diferenciación de las células T en diversas condiciones ambientales que aún no se han investigado experimentalmente. El modelo predijo fenotipos de células T clásicos y mixtos que coexpresaban factores de transcripción de diferentes poblaciones de células T diferenciadas. Estos son sólo algunos ejemplos de cómo los análisis bioinformáticos pueden aportar nuevos conocimientos sobre la diferenciación y activación de las células T.

Perspectivas

Con la llegada de las tecnologías ómicas, se ha hecho posible estudiar con más detalle la diferenciación y activación de las células Th1 y otras poblaciones de células T, lo que contribuye a una comprensión más completa de estas células y de la respuesta inmunitaria. No cabe duda de que en el futuro, a medida que se perfeccionen y desarrollen los métodos, se obtendrán más conocimientos sobre la diferenciación y la activación de las células T. Esto abre la posibilidad de identificar biomarcadores para el diagnóstico y el control terapéutico de las enfermedades inmunológicas y de encontrar nuevos enfoques terapéuticos para influir en ellas.

Literatura:

Carneiro MB, Lopes ME, Hohman LS, et al.: Th1-Th2 Cross-Regulation Controls Early Leishmania Infection in the Skin by Modulating the Size of the Permissive Monocytic Host Cell Reservoir. Cell Host Microbe 2020; 27: 752-768; doi: 10.1016/j.chom.2020.03.011.
Myers DR, Norlin E, Vercoulen Y, Roose JP: Active Tonic mTORC1 Signals Shape Baseline Translation in Naive T Cells. Cell Rep 2019; 27: 1858–1874.
Manfrini N, Ricciardi S, Alfieri R, et al.: Ribosome profiling unveils translational regulation of metabolic enzymes in primary CD4+ Th1 cells. Developmental & Comparative Immunology 2020, 109: 103697; doi: 10.1016/j.dci.2020.103697.
Della Bella E, Koch J, Baerenfaller K: Translation and emerging functions of non-coding RNAs in inflammation and immunity. Allergy 2022; 77: 2025–2037.
Wolf T, et al.: Dynamics in protein translation sustaining T cell preparedness. Nat Immunol 2020; 21: 927–937.
Tortola L, et al.: High-Dimensional T Helper Cell Profiling Reveals a Broad Diversity of Stably Committed Effector States and Uncovers Interlineage Relationships. Immunity 2020; 53: 597–613.
Rakebrandt N, Yassini N, Kolz A, et al.: Memory Th1 cells modulate heterologous diseases through innate function. bioRxiv 2023;
doi: 10.1101/2023.03.22.533799.
Andreatta M, et al.: Interpretation of T cell states from single-cell transcriptomics data using reference atlases. Nat Commun 2021; 12: 2965.
Park JE, et al.: A cell atlas of human thymic development defines T cell repertoire formation. Science 2020; 367: eaay3224.
Cano-Gamez E, et al.: Single-cell transcriptomics identifies an effectorness gradient shaping the response of CD4+ T cells to cytokines. Nat Commun 2020; 11: 1801.
Rade M, et al.: A time-resolved meta-analysis of consensus gene expression profiles during human T-cell activation. Genome Biology 2023; 24: 287.
Puniya BL, et al.: A Mechanistic Computational Model Reveals That Plasticity of CD4+ T Cell Differentiation Is a Function of Cytokine Composition and Dosage. Frontiers in Physiology 2018; 9.

Para saber más:

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S, Baker DL: Cellular and Molecular Immunology. (Elsevier, Philadelphia, Pennsylvania, 2022).
Taheri M, et al.: Emerging Role of Non-Coding RNAs in Regulation of T-Lymphocyte Function. Frontiers in Immunology 2021; 12.

InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024; 22(3): 11–17