En plus du belimumab, d’autres produits biologiques bientôt disponibles pour le traitement du LED ?

Les options thérapeutiques disponibles aujourd’hui permettent de choisir une stratégie thérapeutique individualisée. Outre les immunosuppresseurs conventionnels, les médicaments biologiques prennent de plus en plus d’importance. Le belimumab est autorisé depuis quelques années comme add-on au traitement standard. Selon les données cliniques actuelles, il y a de bonnes chances que d’autres anticorps monoclonaux soient mis sur le marché dans un avenir proche et viennent compléter l’arsenal des “thérapies ciblées”.

Au cours des dernières années, les choses ont évolué non seulement en termes d’options thérapeutiques, mais aussi de classification diagnostique. Par rapport aux critères ACR de l’époque, les critères SLICC renouvelés en 2012 présentaient une plus grande sensibilité (94% contre 85%), mais une spécificité moindre (84% contre 98%). Dans une version des critères de classification publiée en 2019, les points forts des deux approches ont été combinés, ce qui a permis d’améliorer la pertinence du diagnostic [1]. Par rapport aux anciennes directives de diagnostic, les nouveaux critères ACR/EULAR 2019 diffèrent notamment sur les trois points suivants (aperçu 1) : 1. un résultat ANA positif est obligatoire, 2. la pondération des critères (échelle de points de 2 à 10), Le 3e critère ne s’applique que s’il n’y a pas de meilleure explication.

L’intervenante cite comme exemple de pondération le fait que la néphrite lupique soit considérée comme plus grave que la leucopénie ou la fièvre [2]. Le fait qu’un critère ne soit valable que s’il n’y a pas de meilleure explication se réfère par exemple au fait que l’arthrite n’est pas considérée comme un critère du LED si une polyarthrite rhumatoïde a été diagnostiquée, explique le PD Dr Florence Vallelian, médecin-chef à la clinique et polyclinique de médecine interne de l’Hôpital universitaire de Zurich et responsable de la consultation sur l’inflammation.

L’anifrolumab et l’obinutuzumab sont dans le pipeline

L’anticorps monoclonal belimumab (^Benlysta®) [11], disponible en Suisse pour l’indication LED depuis 2012, cible le stimulateur de lymphocytes B BLyS. “Cet anticorps est le premier médicament autorisé pour le traitement du LED et également le seul médicament biologique autorisé pour cette maladie”, explique la conférencière. Le mécanisme d’action est le suivant : le belimumab se fixe à BLyS et empêche ainsi sa liaison aux récepteurs des cellules B, qui jouent un rôle important dans la maturation des lymphocytes B, ce qui entraîne une inhibition des cascades de signalisation et une réduction des cellules B impliquées dans la pathogenèse du LED. L’autorisation de mise sur le marché du belimumab (Benlysta®) repose sur deux études randomisées multicentriques de phase III, BLISS-52 et BLISS-76 [3,4]. Plusieurs autres substances du domaine des produits biologiques font actuellement l’objet de programmes d’études cliniques visant à tester leur efficacité et leur sécurité [2]. L’anifrolumab est un anticorps monoclonal qui cible le récepteur de type I de l’interféron. Dans une publication parue cette année dans le New England Journal of Medicine, une comparaison avec un placebo a montré une réduction significative de l’activité de la maladie après une période de 48 semaines, l’anifrolumab étant administré à 4 semaines d’intervalle [5]. De plus, l’anticorps monoclonal anti-CD20 Obinutuzumab est actuellement en phase II d’essais cliniques. Comparé au rituximab, ce médicament biologique a montré jusqu’à présent un meilleur profil d’effets secondaires et une déplétion plus efficace des cellules B. Il reste à voir quels seront les résultats des études de phase III.

L’un des avantages de la thérapie biologique est qu’elle permet de réduire ou de remplacer l’utilisation de corticostéroïdes oraux, ce qui réduit les effets secondaires des stéroïdes connus lors d’une utilisation à long terme. Il existe également quelques résultats empiriques récents à ce sujet. Selon une étude de population publiée en 2019, la prise de corticostéroïdes oraux chez les patients atteints de LED augmente le risque cardiovasculaire, l’ampleur de ce risque étant corrélée à la durée du traitement par stéroïdes [6].

Lupus néphrétique : le mycophénolate mofetil comme traitement de choix

Une biopsie rénale est indiquée pour évaluer le type de néphrite lupique, l’étendue de l’atteinte (locale vs globale) et l’activité. Les recommandations thérapeutiques sont basées sur la classification histopathologique. Les traitements immunosuppresseurs suivants sont disponibles comme traitement d’induction de la néphrite lupique : Le mycophénolate mofétil (MMF) ou le cylcophosphamide intraveineux à faible dose en association avec des glucocorticoïdes. Selon une méta-analyse publiée en 2010, l’efficacité du mycophénolate mofétil (MMF) est comparable à celle du cyclophosphamide (CYC), mais le MMF présente un meilleur profil d’effets secondaires et constitue donc l’option de traitement privilégiée [7]. En traitement d’entretien, on utilise le plus souvent l’azathioprine (AZA) ou le MMF en association avec de faibles doses de stéroïdes. Desmond et al. 2017 ont démontré la supériorité du MMF par rapport à l’AZA sur une période de 100 mois, ce qui confirme une conclusion antérieure de Dooley et al. confirme [8,9]. “En résumé, le mycophénolate mofétil est le traitement de choix dans le traitement de la néphrite lupique, tant pour l’induction que pour le maintien”, résume l’oratrice. Les produits biologiques jouent également un rôle de plus en plus important dans cette indication. L’étude randomisée en double aveugle BLISS-LN (n=448), publiée en 2019, a montré que le belimumab a permis d’obtenir une réponse rénale significativement meilleure chez les patients atteints de LED avec lupus néphrétique actif, en tant qu’add-on au traitement standard, par rapport au placebo, sur une période de deux ans [2,9].

Messages Take-Home

• Les nouveautés des critères ACR/EULAR 2019 concernent notamment les points suivants : un résultat ANA positif est considéré comme obligatoire ; les critères sont pondérés ; un symptôme ne compte comme critère que s’il n’a pas été attribué à un autre diagnostic.
• En ce qui concerne les options de traitement, les produits biologiques gagnent en importance. Jusqu’à présent, l’anticorps monoclonal IgG1 belimumab, approuvé en 2012 pour le LED, est le seul représentant de ce groupe de médicaments disponible pour cette indication. L’utilisation complémentaire du belimumab permet de réduire le traitement par stéroïdes oraux et donc les effets secondaires associés au traitement stéroïdien à long terme.
• D’autres substances actives du domaine des produits biologiques sont actuellement testées dans le cadre de programmes d’études cliniques, notamment l’anifrolumab (antagoniste du récepteur de l’interféron de type I) et l’obinutuzumab (anticorps anti-CD20).

Source : ZDFT 2020

Littérature :

1. Aringer M, et al. : 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis & Rheumatology 2019 ; 71(9) : 1400-1412.
2. Vallelian F : Quoi de neuf ? Lupus érythémateux disséminé. PD Dr. med. Florence Vallelian, Journées de formation dermatologique de Zurich (ZDFT), 14/15.05.2020.
3. Furie R, et al : Une étude de phase III, randomisée, contrôlée par placebo du belimumab, un anticorps monoclonal qui inhibe le stimulateur de lymphocytes B, chez des patients atteints de lupus érythémateux disséminé. Arthritis Rheum 2011 ; 63(12) : 3918-3930.
4. Manzi S, et al : Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specific inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus : combined results from two phase III trials. Ann Rheum Dis 2012 ; 71(11) : 1833-1838.
5. Morand EF, et al : Essai de l’anifrolumab dans le lupus érythémateux disséminé actif. N Engl J Med 2020 ; 382 : 211-221.
6. Li L, et al : Risk of Cardiovascular Disease Associated with the Use of Glucocorticoids in Patients with Incident Systemic Lupus Erytematosus : A Population-based Study. Abstract number 2781 ; ACR Nov 2019, https://acrabstracts.org/abstract/risk-of-cardiovascular-disease-associated-with-the-use-of-glucocorticoids-in-patients-with-incident-systemic-lupus-erytematosus-a-population-based-study/
7. Lee YH, et al : Induction and maintenance therapy for lupus nephritis : a systematic review and meta-analysis. Lupus 2010 ; 19(6) : 703-710.
8. Yap DYH, et al : Données à long terme sur les flambées de la maladie chez les patients atteints de lupus néphrétique prolifératif au cours des dernières années. J Rheumatol 2017 ; 44(9) : 1375-1383.
9. Dooley MA, et al : Mycophénolate versus azathioprine comme traitement de maintenance pour la néphrite lupique. N Engl J Med 2011 ; 365(20) : 1886-1895.
10. “GSK annonce des résultats de titre positifs dans l’étude de phase 3 de Benlysta chez les patients atteints de néphrite lupique”, GSK, Press release, 18 décembre 2019.
11. Information professionnelle ^Benlysta®, www.compendium.ch, dernière consultation 30.07.2020

DERMATOLOGIE PRATIQUE 2020 ; 30(4) : 32-34