Oltre a Belimumab, altri biologici per il trattamento del LES saranno presto disponibili?

Le opzioni terapeutiche oggi disponibili consentono di scegliere una strategia terapeutica personalizzata. Oltre agli immunosoppressori convenzionali, i biologici stanno diventando sempre più importanti. Belimumab è stato approvato come aggiunta alla terapia standard per diversi anni. In base ai dati clinici attuali, c’è una buona probabilità che altri anticorpi monoclonali possano arrivare sul mercato nel prossimo futuro e aggiungersi all’arsenale delle terapie mirate.

Negli ultimi anni, ci sono stati cambiamenti non solo nel campo delle opzioni terapeutiche, ma anche per quanto riguarda la classificazione diagnostica. I criteri SLICC, rinnovati nel 2012, avevano una maggiore sensibilità (94% vs. 85%) ma una minore specificità (84% vs. 98%) rispetto ai criteri ACR di allora. In una versione dei criteri di classificazione pubblicata nel 2019, i punti di forza dei due approcci sono stati combinati in modo da aumentare l’importanza diagnostica [1]. Rispetto alle precedenti linee guida diagnostiche, i nuovi criteri ACR/EULAR 2019 differiscono in particolare nei seguenti tre punti (panoramica 1): 1. Il risultato ANA positivo è obbligatorio, 2. ponderazione dei criteri (scala di punti 2-10), Il terzo criterio si applica solo se non esiste una spiegazione migliore.

Come esempio di ponderazione, il relatore cita che la nefrite da lupus viene valutata come più grave della leucopenia o della febbre [2]. Il fatto che un criterio si applichi solo se non c’è una spiegazione migliore si riferisce, ad esempio, al fatto che l’artrite non conta come criterio del LES se è stata diagnosticata l’artrite reumatoide, spiega la PD Dott.ssa Florence Vallelian, primario della Clinica e del Policlinico di Medicina Interna dell’Ospedale Universitario di Zurigo e responsabile dell’ora di consultazione sulle infiammazioni.

L’anifrolumab e l’obinutuzumab sono in fase di preparazione.

L’anticorpo monoclonale belimumab ^(Benlysta®) [11], disponibile in Svizzera per l’indicazione LES dal 2012 e approvato dal sistema di assicurazione sanitaria, è diretto contro lo stimolatore dei linfociti B BLyS. “Questo anticorpo è il primo farmaco approvato per la terapia del LES e allo stesso tempo l’unico biologico approvato per questa malattia”, afferma il relatore. Il meccanismo d’azione è che belimumab si aggancia a BLyS e quindi impedisce il suo legame con i recettori delle cellule B, che svolgono un ruolo importante nella maturazione dei linfociti B, causando così un’inibizione delle cascate di segnalazione, che porta a una riduzione delle cellule B rilevanti per la patogenesi del LES. L’approvazione di belimumab (Benlysta®) si basa sui due studi multicentrici randomizzati di fase III BLISS-52 e BLISS-76 [3,4]. Diverse altre sostanze del settore dei biologici sono attualmente oggetto di programmi di sperimentazione clinica per testarne l’efficacia e la sicurezza [2]. Anifrolumab è un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio il recettore dell’interferone di tipo I. In una pubblicazione pubblicata quest’anno sul New England Journal of Medicine, è stata dimostrata una riduzione significativa dell’attività della malattia in un confronto con placebo dopo un periodo di 48 settimane, in cui l’anifrolumab è stato somministrato a intervalli di 4 settimane [5]. Inoltre, l’anticorpo monoclonale obinutuzumab diretto contro il CD20 è attualmente in fase clinica II. Rispetto al rituximab, questo biologico ha dimostrato finora un migliore profilo di effetti collaterali e una deplezione più efficace delle cellule B. Resta da vedere quali saranno i risultati degli studi di fase III.

Uno dei vantaggi della terapia biologica è che può ridurre o sostituire l’uso di corticosteroidi orali, riducendo gli effetti collaterali degli steroidi che sono noti con l’uso a lungo termine. Ci sono anche alcuni risultati empirici recenti a questo proposito. Secondo uno studio basato sulla popolazione pubblicato nel 2019, l’uso di corticosteroidi orali nei pazienti con LES aumenta il rischio cardiovascolare, con l’entità del rischio correlata alla durata della terapia steroidea [6].

Nefrite da lupus: micofenolato mofetile come terapia di scelta

Una biopsia renale è indicata per valutare il tipo di nefrite lupica e l’estensione del coinvolgimento (locale o globale) e dell’attività. Le raccomandazioni terapeutiche si basano sulla classificazione istopatologica. Le seguenti terapie immunosoppressive sono disponibili come terapia di induzione per la nefrite lupica: Micofenolato mofetile (MMF) o cicofosfamide endovenosa a basso dosaggio in combinazione con glucocorticoidi. Secondo una meta-analisi pubblicata nel 2010, l’efficacia del micofenolato mofetile (MMF) è paragonabile al trattamento con ciclofosfamide (CYC), ma l’MMF ha un profilo di effetti collaterali migliore ed è quindi l’opzione terapeutica preferita [7]. La terapia di mantenimento più comune è l’azatioprina (AZA) o il MMF in combinazione con steroidi a basso dosaggio. Desmond et al. 2017 sono stati in grado di dimostrare la superiorità dell’MMF rispetto all’AZA in un periodo di 100 mesi, confermando un precedente risultato di Dooley et al. conferma [8,9]. “In sintesi, il micofenolato mofetile è la terapia di scelta nel trattamento della nefrite lupica, sia per l’induzione che per il mantenimento”, ha riassunto il relatore. Anche i biologici svolgono un ruolo sempre più importante per questa indicazione. Lo studio randomizzato in doppio cieco BLISS-LN (n=448), pubblicato nel 2019, ha rilevato che belimumab ha ottenuto una risposta renale significativamente migliore nei pazienti affetti da LES con nefrite lupica attiva come aggiunta alla terapia standard rispetto al placebo per un periodo di due anni [2,9].

Messaggi da portare a casa

• Le innovazioni dei criteri ACR/EULAR 2019 riguardano in particolare i seguenti punti: i risultati ANA positivi sono considerati obbligatori; i criteri sono ponderati; un sintomo conta come criterio solo se non è stato assegnato a un’altra diagnosi.
• In termini di opzioni terapeutiche, i biologici stanno acquisendo sempre più importanza. Finora, l’anticorpo monoclonale IgG1 belimumab, approvato per il LES nel 2012, è l’unico rappresentante di questo gruppo di farmaci disponibile per questa indicazione. L’uso aggiuntivo di belimumab può ridurre la terapia steroidea orale e quindi anche gli effetti collaterali associati al trattamento steroideo a lungo termine.
• Attualmente, altri principi attivi del settore dei biologici sono in fase di sperimentazione clinica, tra cui l’anifrolumab (antagonista del recettore dell’interferone di tipo I) e l’obinutuzumab (anticorpo anti-CD20).

Fonte: ZDFT 2020

Letteratura:

1. Aringer M, et al: 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Artrite & Reumatologia 2019; 71(9): 1400-1412.
2. Vallelian F: Cosa c’è di nuovo? Lupus eritematoso sistemico. PD Dr. med. Florence Vallelian, Zürcher Dermatologische Fortbildungstage (ZDFT), 14./15.05.2020.
3. Furie R, et al: Uno studio di fase III, randomizzato, controllato con placebo, di belimumab, un anticorpo monoclonale che inibisce lo stimolatore dei linfociti B, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico. Arthritis Rheum 2011; 63(12): 3918-3930.
4. Manzi S, et al: Effetti di belimumab, un inibitore specifico dello stimolatore dei linfociti B, sull’attività della malattia in più domini d’organo nei pazienti con lupus eritematoso sistemico: risultati combinati di due studi di fase III. Ann Rheum Dis 2012; 71(11): 1833-1838.
5. Morand EF, et al: Prova di Anifrolumab nel Lupus Eritematoso Sistemico Attivo. N Engl J Med 2020; 382: 211-221.
6. Li L, et al: Rischio di malattia cardiovascolare associato all’uso di glucocorticoidi in pazienti con Lupus Erytematosus Sistemico Incidente: uno studio basato sulla popolazione. Numero di abstract 2781; ACR Nov 2019, https://acrabstracts.org/abstract/risk-of-cardiovascular-disease-associated-with-the-use-of-glucocorticoids-in-patients-with-incident-systemic-lupus-erytematosus-a-population-based-study/
7. Lee YH, et al: Terapia di induzione e di mantenimento per la nefrite lupica: una revisione sistematica e una meta-analisi. Lupus 2010; 19(6): 703-710.
8. Yap DYH, et al: Dati a lungo termine sui focolai di malattia nei pazienti con nefrite lupica proliferativa negli ultimi anni. J Rheumatol 2017; 44(9): 1375-1383.
9. Dooley MA, et al: Micofenolato rispetto ad azatioprina come terapia di mantenimento per la nefrite da lupus. N Engl J Med 2011; 365(20): 1886-1895.
10. “GSK annuncia risultati positivi nello studio di fase 3 di Benlysta in pazienti con nefrite lupica”, GSK, Comunicato stampa, 18 dicembre 2019.
11. Guida ai soggetti ^Benlysta®, www.compendium.ch, ultimo accesso 30.07.2020

PRATICA DERMATOLOGICA 2020; 30(4): 32-34