Además del Belimumab, ¿dispondrá pronto de otros biológicos para el tratamiento del LES?

Las opciones terapéuticas disponibles hoy en día permiten elegir una estrategia terapéutica individualizada. Además de los inmunosupresores covvencionales, los biológicos son cada vez más importantes. El belimumab está aprobado desde hace varios años como complemento del tratamiento estándar. Según los datos clínicos actuales, hay muchas posibilidades de que más anticuerpos monoclonales lleguen al mercado en un futuro próximo y se sumen al arsenal de terapias dirigidas.

En los últimos años se han producido cambios no sólo en el campo de las opciones terapéuticas, sino también en lo que respecta a la clasificación diagnóstica. Los criterios del SLICC, que se renovaron en 2012, tenían una mayor sensibilidad (94% frente a 85%) pero una menor especificidad (84% frente a 98%) en comparación con los criterios del ACR en aquel momento. En una versión de los criterios de clasificación publicada en 2019, se combinaron los puntos fuertes de los dos enfoques para poder aumentar la importancia diagnóstica [1]. En comparación con las directrices de diagnóstico anteriores, los nuevos criterios ACR/EULAR 2019 difieren en particular en los tres puntos siguientes (resumen 1): 1. El resultado positivo de ANA es obligatorio, 2. ponderación de los criterios (escala de puntos 2-10), El tercer criterio sólo se aplica si no hay una explicación mejor.

Como ejemplo de ponderación, el ponente menciona que la nefritis lúpica se valora como más grave que la leucopenia o la fiebre [2]. El hecho de que un criterio sólo se aplique si no hay una explicación mejor se refiere, por ejemplo, a que la artritis no cuenta como criterio de LES si se ha diagnosticado artritis reumatoide, explica a PD la Dra. Florence Vallelian, Médico Jefe de la Clínica y Policlínica de Medicina Interna del Hospital Universitario de Zúrich y Jefa de la Hora de Consulta de Inflamación.

El anifrolumab y el obinutuzumab están en proyecto

El anticuerpo monoclonal belimumab ^(Benlysta®) [11], disponible en Suiza para la indicación LES desde 2012 y aprobado por el seguro de enfermedad (SL), se dirige contra el estimulador de los linfocitos B BLyS. “Este anticuerpo es el primer fármaco aprobado para la terapia del LES y al mismo tiempo el único biológico aprobado para esta enfermedad”, afirma el ponente. El mecanismo de acción es que el belimumab se acopla a la BLyS e impide así su unión a los receptores de células B, que desempeñan un papel importante en la maduración de los linfocitos B, lo que provoca una inhibición de las cascadas de señalización, que conduce a una reducción de las células B relevantes para la patogénesis del LES. La aprobación del belimumab (Benlysta®) se basa en los dos estudios multicéntricos aleatorizados de fase III BLISS-52 y BLISS-76 [3,4]. Varias otras sustancias del campo de los biológicos se encuentran actualmente en programas de ensayos clínicos para probar su eficacia y seguridad [2]. El anifrolumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor del interferón de tipo I. En una publicación aparecida este año en el New England Journal of Medicine, se demostró una reducción significativa de la actividad de la enfermedad en una comparación con placebo tras un periodo de 48 semanas, en el que se administró anifrolumab a intervalos de 4 semanas [5]. Además, el anticuerpo monoclonal obinutuzumab dirigido contra el CD20 se encuentra actualmente en fase clínica II. En comparación con el rituximab, este biológico ha mostrado hasta ahora un mejor perfil de efectos secundarios y una depleción más eficaz de las células B. Queda por ver cuáles serán los resultados de los ensayos de fase III.

Una de las ventajas de la terapia biológica es que puede reducir o sustituir el uso de corticosteroides orales, reduciendo los efectos secundarios de los esteroides que se sabe que se producen con el uso a largo plazo. También existen algunos resultados empíricos actuales a este respecto. Según un estudio poblacional publicado en 2019, el uso de corticosteroides orales en pacientes con LES aumenta el riesgo cardiovascular, y la magnitud del riesgo se correlaciona con la duración del tratamiento con esteroides [6].

Nefritis lúpica: Micofenolato mofetilo como terapia de elección

La biopsia renal está indicada para evaluar el tipo de nefritis lúpica y el grado de afectación (local frente a global) y actividad. Las recomendaciones terapéuticas se basan en la clasificación histopatológica. Las siguientes terapias inmunosupresoras están disponibles como terapia de inducción para la nefritis lúpica: Micofenolato mofetilo (MMF) o dosis bajas de cilindrofosfamida intravenosa en combinación con glucocorticoides. Según un metaanálisis publicado en 2010, la eficacia del micofenolato mofetilo (MMF) es comparable a la del tratamiento con ciclofosfamida (CYC), pero el MMF tiene un mejor perfil de efectos secundarios y, por tanto, es la opción de tratamiento preferida [7]. La terapia de mantenimiento más común es la azatioprina (AZA) o el MMF en combinación con dosis bajas de esteroides. Desmond et al. 2017 pudieron demostrar la superioridad del MMF frente a la AZA durante un periodo de 100 meses, confirmando un hallazgo anterior de Dooley et al. confirma [8,9]. “En resumen, el micofenolato mofetilo es la terapia de elección en el tratamiento de la nefritis lúpica tanto para la inducción como para el mantenimiento”, resumió el ponente. Los productos biológicos también desempeñan un papel cada vez más importante para esta indicación. El estudio aleatorizado doble ciego BLISS-LN (n=448) publicado en 2019 descubrió que el belimumab lograba una respuesta renal significativamente mejor en pacientes con LES y nefritis lúpica activa como complemento del tratamiento estándar en comparación con el placebo durante un período de dos años [2,9].

Mensajes para llevarse a casa

• Las innovaciones de los criterios ACR/EULAR 2019 se refieren en particular a los siguientes puntos: los hallazgos positivos de ANA se consideran obligatorios; los criterios se ponderan; un síntoma sólo cuenta como criterio si no se ha asignado a otro diagnóstico.
• En cuanto a las opciones de tratamiento, los productos biológicos están ganando importancia. Hasta ahora, el anticuerpo monoclonal IgG1 belimumab, que se aprobó para el LES en 2012, es el único representante disponible de este grupo de fármacos para esta indicación. El uso complementario de belimumab puede reducir el tratamiento con esteroides orales y, por tanto, también los efectos secundarios asociados al tratamiento con esteroides a largo plazo.
• En la actualidad, se están probando otros principios activos del campo de los biológicos en programas de ensayos clínicos, como el anifrolumab (antagonista del receptor de interferón de tipo I) y el obinutuzumab (anticuerpo anti-CD20).

Fuente: ZDFT 2020

Literatura:

1. Aringer M, et al: 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Artritis y Reumatología 2019; 71(9): 1400-1412.
2. Vallelian F: ¿Qué hay de nuevo? Lupus eritematoso sistémico. PD Dra. med. Florence Vallelian, Zürcher Dermatologische Fortbildungstage (ZDFT), 14./15.05.2020.
3. Furie R, et al: Estudio de fase III, aleatorizado y controlado con placebo de belimumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe el estimulador de linfocitos B, en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Arthritis Rheum 2011; 63(12): 3918-3930.
4. Manzi S, et al: Efectos del belimumab, un inhibidor específico del estimulador de los linfocitos B, sobre la actividad de la enfermedad en múltiples dominios orgánicos en pacientes con lupus eritematoso sistémico: resultados combinados de dos ensayos de fase III. Ann Rheum Dis 2012; 71(11): 1833-1838.
5. Morand EF, et al: Ensayo de anifrolumab en lupus eritematoso sistémico activo. N Engl J Med 2020; 382: 211-221.
6. Li L, et al: Riesgo de enfermedad cardiovascular asociado al uso de glucocorticoides en pacientes con lupus eritematoso sistémico incidente: un estudio basado en la población. Número de resumen 2781; ACR Nov 2019, https://acrabstracts.org/abstract/risk-of-cardiovascular-disease-associated-with-the-use-of-glucocorticoids-in-patients-with-incident-systemic-lupus-erytematosus-a-population-based-study/
7. Lee YH, et al: Terapia de inducción y mantenimiento para la nefritis lúpica: una revisión sistemática y metaanálisis. Lupus 2010; 19(6): 703-710.
8. Yap DYH, et al: Datos a largo plazo sobre las reagudizaciones de la enfermedad en pacientes con nefritis lúpica proliferativa en los últimos años. J Rheumatol 2017; 44(9): 1375-1383.
9. Dooley MA, et al: Micofenolato frente a azatioprina como terapia de mantenimiento para la nefritis lúpica. N Engl J Med 2011; 365(20): 1886-1895.
10. “GSK anuncia resultados principales positivos en el estudio de fase 3 de Benlysta en pacientes con nefritis lúpica”, GSK, Comunicado de prensa, 18 de diciembre de 2019.
11. Guía temática ^Benlysta®, www.compendium.ch, último acceso 30.07.2020

PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2020; 30(4): 32-34