Le thème du diabète a également été abordé lors de la conférence Swiss Family Docs au Kongresshaus de Zurich. Roger Lehmann, Zurich, a présenté un aperçu complet et détaillé de la situation des études et de l’utilisation des nouveaux et anciens antidiabétiques dans la pratique. Compte tenu de la grande dynamique dans ce domaine et des nombreuses évolutions et avancées de ces dernières années, un tel état des lieux était nécessaire.
(ag) Le diabète de type 2 est une interaction entre l’hyperglycémie chronique, la diminution de la fonction des cellules bêta et la résistance à l’insuline. La stratégie de traitement ne suit pas un schéma rigide par étapes – selon les nouvelles recommandations issues du document de position de l’EASD/ADA/SGED, la valeur cible de l’HbA1c est fixée (ou calculée) de manière flexible en fonction de différents facteurs tels que la motivation du patient, le risque d’hypoglycémie, la durée du diabète, l’espérance de vie, les comorbidités importantes, les complications vasculaires existantes et les ressources.
Le traitement anti-hyperglycémique comprend d’abord des mesures de style de vie (perte de poids, alimentation saine, augmentation de l’activité physique). En outre, différents médicaments sont utilisés (tableau 1).
En principe, tous les médicaments doivent être évalués en fonction des facteurs suivants : Efficacité (réduction de l’HbA1c), hypoglycémies, effet sur le poids, effets secondaires et coût. La metformine est un médicament de premier choix (associé à un mode de vie) dont les principaux inconvénients sont la taille des comprimés et les effets secondaires gastro-intestinaux. Après la monothérapie initiale, il est possible de recourir à des combinaisons de deux médicaments : metformine et sulfonylurées, glitazones, inhibiteurs de la DPP-4, agonistes des récepteurs du GLP-1 et insuline (généralement l’insuline basale), ainsi qu’à des inhibiteurs du SGLT-2. Le profil d’effets secondaires est ici déterminant pour le choix. “En ce qui concerne l’insuline, l’incidence des hypoglycémies augmente avec la durée du traitement, tant pour le diabète de type 1 que pour le diabète de type 2”, a déclaré le professeur Roger Lehmann, de l’Hôpital universitaire de Zurich. Les hypoglycémies sont importantes sur le plan cardiovasculaire, car elles sont associées à une augmentation de la mortalité (par exemple après un infarctus du myocarde) [1]. Les médicaments qui ne provoquent ni hypoglycémie ni prise de poids sont les inhibiteurs de la DPP-4, les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT-2.
DPP-4 et GLP-1
Les thérapies à base d’incrétines avec des inhibiteurs de la DPP-4 et des agonistes du récepteur GLP-1 occupent une place croissante dans le traitement du diabète. Ils sont souvent utilisés après la metformine. L’avantage de ce traitement est le taux d’hypoglycémie faible à inexistant et la neutralité du poids (DPP-4) ou la perte de poids (GLP-1). De plus, les inhibiteurs de la DPP-4 ne présentent pas d’effets secondaires pertinents. Globalement, les molécules permettent d’obtenir une réduction de l’HbA1c allant jusqu’à 1,5%. Les inconvénients possibles sont parfois des nausées, un coût élevé et une expérience à long terme encore limitée.
Bien qu’il n’existe pas encore de comparaison tête-bêche, la réduction de l’HbA1c des inhibiteurs de la DPP-4 disponibles (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine, alogliptine) semble être du même ordre de grandeur.
L’association d’inhibiteurs de la DPP-4 et d’agonistes du GLP-1 n’apporte aucun bénéfice thérapeutique supplémentaire et ne doit donc pas être utilisée.
Comorbidité Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale augmente le risque d’hypoglycémie. En Suisse, la metformine doit être arrêtée lorsque le DFG atteint <45 ml/min. La prudence est de mise lors de l’utilisation de sulfonylurées en cas d’insuffisance rénale comorbide (en particulier avec le glibenclamide et le glimépiride). Les inhibiteurs de la DPP-4 nécessitent généralement un ajustement de la dose (sauf pour la linagliptine [Trajenta®] [2]). Les agonistes des récepteurs du GLP-1 doivent être évités en cas de DFG <30 ml/min.
Inhibiteurs du SGLT-2 – action indépendante de l’insuline
Les inhibiteurs du SGLT-2 sont également nouveaux sur le marché (canagliflozine depuis le 1.3.2014). Ils peuvent être combinés avec tous les antidiabétiques. Leur action est indépendante de l’insuline et ils ne provoquent pas d’hypoglycémie, mais ont tendance à entraîner une perte de poids. Comment se justifie leur mécanisme d’action ? Alors que l’on dispose déjà de traitements efficaces pour différents organes clés impliqués dans la régulation du glucose plasmatique, le rein faisait jusqu’à présent défaut. Celle-ci montre une augmentation de l’absorption du glucose en cas de diabète de type 2. SGLT-2 est responsable de 90% de l’absorption rénale totale du glucose – lorsqu’il est inhibé, comme par exemple par la canagliflozine, un inhibiteur de SGLT-2 récemment approuvé, l’excrétion urinaire du glucose augmente. Le glucose plasmatique est réduit, l’hyperglycémie est abordée et la perte de poids est favorisée. En comparaison directe [3] avec la sitagliptine, la canagliflozine à la dose de 300 mg a montré une réduction plus importante de l’HbA1c et une perte de poids significative en comparaison. Les effets secondaires étaient comparables, mais les mycoses génitales étaient plus fréquentes sous canagliflozine. Les avantages et les inconvénients des inhibiteurs du SGLT-2 par rapport aux autres antidiabétiques sont résumés dans le tableau 2.
Insuline
“Tôt ou tard, la plupart des patients atteints de diabète de type 2 ont besoin d’insuline. Le traitement commence généralement par de l’insuline basale, puis l’ajout d’insuline prandiale”, explique le professeur Lehmann.
L’insuline dégludec est une nouvelle insuline basale disponible qui réduit les hypoglycémies avec la même réduction de l’HbA1c que l’insuline glargine [4].
A partir de 2015, la combinaison d’un agoniste du GLP-1 (liraglutide) et d’une nouvelle insuline basale (insuline dégludec) sera disponible, elle s’appelle IDegLira. Les caractéristiques attendues de cette combinaison sont
- Contrôle glycémique sur toute la journée
- Titration lente qui minimise les hypoglycémies, la prise de poids et les nausées
- Une seule administration par jour avec un seul stylo.
Comparé à l’insuline dégludec [5], IDegLira associé à la metformine a montré une baisse de l’HbA1c et une réduction du poids significativement plus importantes, ainsi que 34% d’hypoglycémies en moins (malgré une HbA1c inférieure de 1,1%). L’incidence des nausées était comparativement faible dans les deux groupes.
Sécurité
Selon les connaissances actuelles, la sécurité cardiovasculaire (p. ex. étude sur la saxagliptine [6]) et la sécurité concernant le cancer et la pancréatite [6,7] sont assurées lors de l’utilisation des nouvelles substances actives, c’est-à-dire qu’il n’y a aucun signe d’augmentation de l’incidence sous traitement. La seule exception concerne les inhibiteurs du SGLT-2, pour lesquels les données sont actuellement manquantes. Trois études de résultats cardiovasculaires sur les agonistes du GLP-1 et l’insuline basale dégludec sont actuellement en cours (LEADER oct. 2015 ; EXSEL avril 2018 ; DEVOTE nov. 2018).
Source : “State of the Art : Diabetes”, présentation à la conférence Swiss Family Docs, 28-29 août 2014, Zurich
Littérature :
- NICE-SUGAR Study Investigators : Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009 Mar 26 ; 360(13) : 1283-1297.
- Graefe-Mody U, et al : Effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 linagliptine(*). Diabetes Obes Metab 2011 Oct ; 13(10) : 939-946.
- Schernthaner G, et al : Canagliflozin comparé à la sitagliptine pour les patients atteints de diabète de type 2 qui n’ont pas un contrôle glycémique adéquat avec la metformine plus sulfonylurea : un essai randomisé de 52 semaines. Diabetes Care 2013 Sep ; 36(9) : 2508-2515.
- Garber AJ, et al : Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2) : a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012 Apr 21 ; 379(9825) : 1498-1507.
- Buse JB, et al. : Contribution du liraglutide dans l’association à ratio fixe d’insuline dégludec et de liraglutide (IDegLira). Diabetes Care 2014 Aug 11. pii : DC_140785. [Epub ahead of print].
- Scirica BM, et al : Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013 Oct 3 ; 369(14) : 1317-1326.
- Egan AG, et al : Pancreatic safety of incretin-based drugs – FDA and EMA assessment. N Engl J Med 2014 Feb 27 ; 370(9) : 794-797.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2014 ; 9(10) : 40-42
