L’intégrité de l’enveloppe nucléaire est essentielle pour la compartimentation du noyau et du cytoplasme. Il est important de noter que les mutations dans les gènes codant pour l’enveloppe nucléaire et les protéines associées sont la deuxième cause la plus fréquente de cardiomyopathie dilatée familiale. Une telle protéine NE, qui provoque une cardiomyopathie chez l’homme et affecte le développement du cœur chez la souris, est Lem2.
(red) Dans les cellules eucaryotes, l’enveloppe nucléaire (NE) sépare les compartiments nucléaires et cytoplasmiques. Sous la NE se trouve la lamina nucléaire, composée des lamines A/C, B1 et B2 [2]. On pense que la lamina nucléaire confère une rigidité structurelle au noyau cellulaire et joue un rôle dans la liaison de la chromatine et la régulation de l’expression des gènes [3,4]. La NE est traversée par le complexe LINC (Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton) qui enjambe la double membrane [5–7]. Dans les muscles striés comme le cœur, il a été démontré que le complexe LINC et les protéines qui lui sont associées sont indispensables à un fonctionnement normal [8–13]. Les protéines associées au complexe LINC sont celles qui contiennent les domaines du peptide 2 associé à la lamina (Lap2), de l’émerine et du MAN1 (LEM), qui jouent également un rôle important dans le cœur. En effet, des mutations dans Emerin, Lap2 et LEM-Domain-containing 2 (Lem2) avec dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss sont associées à des troubles de conduction cardiaque, une cardiomyopathie dilatée et une cardiomyopathie arythmogène (AC), respectivement [14–18]. En particulier, une mutation de la leucine-13 en arginine (L13R) dans Lem2 entraîne une AC et une mort subite [16,17]. En outre, une mutation C-terminale qui modifie la sérine 479 en phénylalanine (S479F) entraîne un bloc de branche droit et une hypertrophie septale [18].
Lem2 est censé jouer un rôle in vitro et dans les organismes inférieurs. Celles-ci vont de la réparation et de la refermeture des NE après la mitose au maintien de la forme du noyau, à la régulation de l’hétérochromatine et de l’expression des gènes, en passant par la régulation de la signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) [19–27]. Chez la souris, une perte globale de Lem2 a entraîné une létalité embryonnaire comprise entre E10,5 et E11,5, la taille totale du corps et la plupart des tissus étant beaucoup plus petits [28]. Les défauts de développement plus spécifiques comprenaient une neurogenèse altérée dans les tissus neuronaux et des parois myocardiques plus fines dans le cœur. Cependant, le rôle spécifique que joue Lem2 dans le cœur n’est pas encore bien compris.
Lem2 est essentiel au développement normal du cœur
Afin d’étudier le rôle de Lem2 dans la fonction cardiaque, une étude récente [1] a généré des souris knock-out spécifiques des cardiomyocytes à l’aide d’une approche Cre-LoxP, appelées Lem2 cKO. L’ablation de Lem2 a été confirmée par Western Blotting (WB) et par des analyses d’immunofluorescence. La majorité des souris Lem2 cKO n’ont pas survécu au jour embryonnaire 18,5 (E18,5), ce qui indique une létalité à des stades fœtaux tardifs. Le prélèvement de tissus à E18,5 a révélé que les cœurs Lem2 cKO étaient plus petits et présentaient des oreillettes hypertrophiées dans lesquelles le sang stagnait, ce qui indique une fonction cardiaque anormale. Pour étudier cela plus en détail, une microscopie épiscopique à haute résolution (HREM) a été réalisée pour une reconstruction d’organe en 3D et des analyses morphologiques [29]. De manière surprenante, aucun défaut congénital évident impliquant un développement anormal de la chambre n’a été observé, ce qui explique la mort fœtale chez les souris Lem2 cKO. Cependant, l’épaisseur des parois des ventricules était légèrement réduite chez E14,5, ce qui était encore plus prononcé chez E16,5, indiquant un retard de développement. Cependant, aucun changement n’a été observé dans l’organisation trabéculaire, qui a été réalisée par des analyses fractales sur les données HREM à E16,5 afin de quantifier la complexité morphologique.
L’ablation de Lem2 active la mort cellulaire et inhibe les voies de développement cardiaque
Une analyse de séquençage de l’ARN à E14,5 a été réalisée sur des cœurs entiers témoins et Lem2 cKO afin d’évaluer plus avant les changements dans le développement du cœur. L’expression différentielle des gènes a montré des changements légers mais significatifs de l’expression des gènes, avec 92 et 49 gènes significativement régulés à la hausse ou à la baisse (Fig. 1A) [1]. L’analyse de l’ontologie des gènes (GO) a révélé un enrichissement significatif de la mort cellulaire apoptotique et une réduction des processus essentiels au bon développement du cœur, y compris ceux impliqués dans la morphogenèse, la contraction et la conduction (figures 1B, C et F) [1]. Les gènes hautement régulés comprenaient Gadd45b et Gadd45g, qui ont été associés à la mort cellulaire [30,31], ainsi que Fos, Spp1 et Arrdc3. Les gènes régulés à la baisse comprenaient Rnf207, Kcnq1 et Cacng6, qui sont associés à la conduction et à la contraction du cœur, ainsi que Adamts6, qui régule la morphogenèse du cœur [32–35] (figures 1G et H) [1]. Ces changements ont été mis en évidence à la fois au niveau de l’ARNm et des protéines (figures 1E et H) [1] et ont mis en évidence le fait que Lem2 est nécessaire à la viabilité des cellules et indispensable à l’expression normale des gènes au cours du développement cardiaque.
La perte de Lem2 entraîne l’apoptose des cardiomyocytes, l’accumulation de lésions de l’ADN et de micronoyaux.
Pour tester si la voie de mort cellulaire hautement régulée conduit à l’apoptose, les cœurs ont été marqués pour la caspase 3 clivée, ce qui a confirmé un niveau élevé d’apoptose dans les cœurs Lem2 cKO entre E13,5 et E16,5, et correspond aux résultats obtenus dans les tubes neuraux de souris Lem2 KO globales [28]. En conséquence, une réduction de ~41% du nombre de cardiomyocytes isolés à partir de cœurs E14,5 de cKO par rapport aux contrôles a été systématiquement observée (moyenne ± SD : 94 500 ± 25 500 vs. 159 900 ± 34 700 cardiomyocytes).
Ces résultats ont été confirmés par un modèle indépendant dans lequel l’expression de la Cre a été pilotée par le promoteur de la troponine T cardiaque (cTnT) pour générer des cœurs Lem2f/f ; cTnT-Cre/+ cKO [36]. Compte tenu du fait que Lem2 est un régulateur de la signalisation MAPK [28], ces voies de signalisation ont été étudiées et il a été constaté que les cœurs Lem2 cKO présentaient des niveaux d’activation ERK1/2 élevés, mais pas de p38. Les cœurs Lem2 cKO ont montré des niveaux élevés de γH2AX (qui marque les cassures double brin de l’ADN) [37] et de micronoyaux à E14,5 et E16,5.
Le développement du cœur est strictement réglementé et nécessite un équilibre précis entre la prolifération et l’apoptose. Par conséquent, l’EdU et la coloration antiphospho-histone H3 ont été utilisés pour marquer les cellules qui subissent respectivement une synthèse d’ADN et une mitose. Les taux de prolifération entre les génotypes étaient comparables.
Les noyaux des cardiomyocytes dépourvus de Lem2 ont une forme anormale et sont plus vulnérables aux ruptures mécaniques.
Après avoir observé une apoptose accrue, des dommages à l’ADN et des micronoyaux in vivo, les cardiomyocytes ont été placés sur des hydrogels de PDMS souples, à une pression de 6 kPa, afin de reproduire la rigidité du cœur in vivo [38–40]. Une forme de noyau différente et une surface de noyau agrandie ont été observées dans les cardiomyocytes E14,5 Lem2 cKO par rapport aux cellules témoins (Fig. 2A-C) [1].
Afin d’évaluer l’intégrité de la NE et d’observer si un processus similaire se produit dans les cardiomyocytes Lem2 cKO, la guanosine monophosphate adénosine monophosphate synthase (cGAS) cyclique catalytiquement inactive, fusionnée à une étiquette fluorescente mScarlet, a été exprimée de manière transitoire dans les cardiomyocytes Lem2 cKO afin de marquer l’exposition de la chromatine cytoplasmique et donc les événements de rupture nucléaire [41,42]. Une augmentation significative de l’incidence des ruptures nucléaires a été observée dans les cellules Lem2 cKO par rapport aux cellules témoins, ce qui prouve le rôle important de Lem2 dans le maintien de l’intégrité nucléaire (Fig. 2D) [1]. Des observations similaires ont été faites lorsque les cellules ont été placées sur du verre, qui est beaucoup plus rigide que l’hydrogel (Fig. 2B-D) [1].
cGAS s’est précédemment avéré être associé à la chromatine après que NE se soit effondré pendant la mitose et que NE n’ait pas été refermé après la mitose [43-45], ce qui pourrait contribuer aux quantités de cGAS observées sur NE. Pour déterminer si l’accumulation de cGAS au niveau de la NE est due à une rupture pendant l’interphase (NERDI) ou à un défaut de rescellement de la NE après la mitose [46]Dans le cadre de l’étude sur la mitose, une imagerie cellulaire en direct a été réalisée pendant la nuit sur des cardiomyocytes exprimant le cGAS et la fréquence d’accumulation du cGAS au niveau de la NE a été suivie dans des cardiomyocytes qui n’ont pas subi de mitose. Des valeurs NERDI élevées (~8 et ~1% respectivement) ont été observées chez Lem2 cKO pendant 16 heures par rapport aux témoins (Fig. 2E) [1]. Comme preuve supplémentaire que l’accumulation de cGAS au niveau du NE est en grande partie le résultat des NERDI, des cardiomyocytes ont été transduits avec BAF-GFP comme marqueur de cicatrices de NERDI [46]. Dans le cas de Lem2 cKO, une augmentation significative de la localisation du BAF au niveau du NE a été observée par rapport au contrôle, ce qui rappelle les données cGAS. En accord avec cela, on a observé une correspondance de près de 100% entre la localisation du BAF et le cGAS aux foyers NE.
L’inhibition de la contraction musculaire affaiblit les défauts de forme et les ruptures des noyaux
Comme les noyaux des cardiomyocytes sont soumis à une contrainte mécanique constante via le complexe LINC, qui transmet la force des sarcomères au squelette nucléaire, les cardiomyocytes ont été traités avec de la para-nitroblebbistatine, qui inhibe la myosine et stoppe la contraction musculaire [47]. Cet agent a été capable d’atténuer complètement les défauts de la forme du noyau et les ruptures (Fig. 2F-J) [1].
La para-nitroblebistatine étant un inhibiteur général de la famille des myosines de classe II, la contraction musculaire a été inhibée de manière ciblée par un autre mécanisme, en utilisant le vérapamil, un médicament utilisé en clinique qui inhibe les canaux calciques voltage-dépendants afin d’influencer le couplage excitation-contraction. De la même manière, le vérapamil a été capable de sauver complètement des formes anormales et des déchirures dans les noyaux des cardiomyocytes (Fig. 2F-J) [1] [48,49]. Pour tester davantage si l’intégrité des noyaux est affectée par la contraction musculaire, un activateur cardiaque de la myosine (Omecamtiv mecarbil) a été utilisé pour stimuler la contraction musculaire. Après la stimulation de la contraction musculaire, une rupture nucléaire accrue a été observée dans les noyaux Lem2 cKO (Fig. 2G, H, J) [1]. En effet, une augmentation des dommages à l’ADN a été observée dans les cardiomyocytes cKO par rapport aux témoins, ce qui a pu être corrigé par l’inhibition de la contraction musculaire (Fig. 2K) [1]. Ces résultats montrent que Lem2 est indispensable dans les cardiomyocytes pour maintenir l’intégrité du NE et du génome sous la contrainte mécanique des forces de contraction musculaire. Cependant, les analyses détaillées de WB et d’immunofluorescence n’ont pas montré de différences détectables dans la majorité des protéines NE et laminaires entre les génotypes.
Aucun défaut apparent de la fonction cardiaque n’est observé chez les souris Lem2-iCKO.
Après avoir constaté que Lem2 était essentiel dans les cardiomyocytes fœtaux, la question s’est posée de savoir s’il jouait un rôle similaire chez les adultes. Par conséquent, après avoir démontré l’expression de Lem2 dans les cardiomyocytes adultes à partir de cellules isolées et de coupes cardiaques (figures 3A et B) [1], des souris conditionnelles knock-out (iCKO) inductibles par Lem2 ont été générées en utilisant une lignée de souris Cre Tnnt2MerCreMer/+ spécifique des cardiomyocytes et inductible par le tamoxifène [50].
Des échocardiographies ont été réalisées à l’âge de huit semaines et avant l’ablation de Lem2 à l’âge de neuf semaines, suivies d’échocardiographies en série à l’âge de 33, 48 et 83 semaines. La fonction cardiaque et l’épaisseur de la paroi des souris Lem2 iCKO étaient comparables à celles des souris témoins pour toutes les mesures et à tous les âges (Fig. 3C-E) [1]. Aucune modification des niveaux d’expression du programme génétique fœtal et des marqueurs pro-fibrotiques n’a été observée par analyse RT-PCR quantitative, ce qui indique qu’il n’y a pas eu de remaniement ou de fibrose préjudiciable.
En complément des analyses d’échocardiographie et d’expression génique, l’analyse histologique n’a révélé aucun signe de défaut morphologique, de modification du dépôt de matrice extracellulaire ou de changement de la taille des myocytes (Fig. 3F) [1]. De plus, il n’y a pas eu de changement dans le rapport poids du cœur/longueur des côtes et poids du cœur/poids du corps chez les souris Lem2 iCKO par rapport aux souris témoins. Ces données indiquent que l’élimination de Lem2 n’affecte pas la fonction cardiaque jusqu’à l’âge de 83 semaines, une fois que le cœur de souris adulte s’est complètement développé.
La plupart des taux de protéine NE sont inchangés dans les cœurs iCKO Lem2 et les cardiomyocytes isolés
Compte tenu de l’absence de phénotype de base chez les souris Lem2 iCKO, l’hypothèse a été émise que d’autres protéines NE pourraient compenser Lem2, comme cela a été démontré précédemment dans d’autres systèmes [51,52]. Pour tester cela, des WB ont été réalisés sur des cœurs entiers de souris témoins et de souris Lem2 iCKO et ont été analysés pour un certain nombre de protéines NE et laminaires (Fig. 3G) [1]. Comme prévu, la concentration de Lem2 dans Lem2 iCKO a été réduite à 46% de la concentration du contrôle. Les autres protéines n’ont pas été modifiées, à l’exception de la protéine SUN2 du complexe LINC, qui a été multipliée par 1,5 par rapport au contrôle (p<0,01).
Les valeurs d’immunofluorescence et la localisation de la plupart des protéines NE n’ont pas été modifiées, à l’exception de Lem2, qui a été considérablement réduite dans les cardiomyocytes iCKO, et d’une légère augmentation de SUN2, qui correspondait aux WB. Les niveaux de transcription de l’ARNm de Sun2 (ainsi que d’autres composants du complexe LINC) étaient similaires entre les génotypes, ce qui suggère que l’augmentation de SUN2 observée dans les cardiomyocytes Lem2 iCKO est probablement régulée au niveau des protéines plutôt qu’au niveau de l’expression des gènes.
L’intégrité et la rigidité nucléaires ne sont pas affectées dans les cardiomyocytes adultes Lem2 iCKO.
Des analyses complètes en 2D et 3D des noyaux des cardiomyocytes n’ont révélé aucune différence dans les paramètres de forme entre les génotypes. Il est toutefois intéressant de noter que des invaginations de la NE/lamine ont été observées à la fois chez les souris témoins et chez les souris iCKO, mais dans des proportions similaires pour les deux génotypes.
Des travaux antérieurs ont montré que des mutations dans les partenaires d’interaction de Lem2, les lamines A et C, influencent la rigidité des noyaux et les rendent plus déformables lorsqu’ils sont soumis à des contraintes mécaniques [4]. Afin de vérifier si c’est également le cas pour Lem2 iCKO, des nanoindentations ont été effectuées sur des cardiomyocytes adultes de souris Lem2 iCKO et de souris témoins. Le module d’élasticité calculé a révélé des rigidités nucléaires comparables entre Lem2 iCKO et les souris témoins (1,01 et 1,26 kPa, respectivement). Lem2 n’est donc pas nécessaire pour une morphologie et une mécanique nucléaires normales dans les cardiomyocytes adultes de souris.
La forme du noyau est maintenue en réponse à une pression accrue dans les cardiomyocytes adultes Lem2 iCKO
Compte tenu de l’absence de phénotype de base dans les cardiomyocytes Lem2 iCKO, les noyaux ont ensuite été stressés dans des cardiomyocytes Lem2 iCKO vivants. Pour ce faire, des cardiomyocytes adultes ont été isolés à partir de Lem2 iCKO ou de témoins de la portée et soumis à des pressions hydrodynamiques. Elles correspondaient à celles observées in vivo soit dans des cœurs sains et normaux, soit dans des cœurs surpressurisés en utilisant un stimulateur de pression (CellScale MechanoCulture TR ; modifié pour une plage de pressions basses [53]) [54].
Des cardiomyocytes adultes de Lem2 iCKO et des contrôles de stimulation oscillante ont été soumis à une pression normale (120/15 mmHg) ou élevée (200/30 mmHg) et des analyses de la forme des noyaux ont été effectuées. Il est intéressant de noter que les noyaux des cardiomyocytes des deux génotypes ont réagi de manière comparable à la pression élevée et sont devenus plus irréguliers et moins circulaires, si l’on en juge par la circularité, la fermeté et le rapport d’aspect des noyaux. Cependant, aucune modification de la forme du noyau n’a été observée entre Lem2 iCKO et les cellules témoins.
Dans les cardiomyocytes adultes qui se sont adaptés aux exigences physiques de la NE, l’élimination de Lem2 ne semble avoir aucun effet sur la fonction cardiaque ou la forme du noyau. Lem2 n’est pas nécessaire pour maintenir la forme nucléaire sous haute pression dans les cardiomyocytes adultes. Néanmoins, il n’est pas exclu que le Lem2 restant dans les cœurs Lem2 iCKO soit suffisant pour maintenir la fonction de Lem2 dans ce rôle.
Aperçu de la cardiomyopathie des mutations Lem2 et cardio-
Laminopathies
Les résultats de l’étude suggèrent que Lem2 est essentiel à l’intégrité du NE en formation dans le cœur fœtal et protège le noyau des forces mécaniques de la contraction musculaire. En revanche, le cœur adulte n’est pas affecté de manière détectable par une déplétion partielle de Lem2, peut-être en raison d’une NE mieux établie et d’une adaptation accrue aux contraintes mécaniques. Ces données offrent un aperçu des mécanismes qui sous-tendent la cardiomyopathie chez les patients atteints de mutations Lem2 et de cardio-laminopathies.
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