L’approche “treat-to-target” est étayée par de nouvelles connaissances

L’arsenal thérapeutique de l’urticaire chronique comprend, outre plusieurs antihistaminiques de deuxième génération – qui restent le traitement de première intention -, l’anticorps monoclonal omalizumab et l’immunosuppresseur ciclosporine A en add-on. En ce qui concerne les régimes de dosage et la prédiction de la réponse au traitement, plusieurs études ont apporté de nouvelles informations intéressantes. De nombreux éléments plaident en faveur d’une approche individualisée dans le cadre du schéma recommandé par la ligne directrice.

L’urticaire est une maladie invalidante provoquée par des mastocytes et caractérisée par des papules et/ou un angio-œdème, accompagnés de fortes démangeaisons. On parle d’urticaire chronique lorsque les symptômes persistent pendant plus de six semaines. On distingue l’urticaire chronique spontanée et l’urticaire chronique inductible (respectivement CSU et CindU). Cette dernière est déclenchée par certains facteurs déclencheurs, tels que la chaleur, le froid, la lumière, la pression, l’irritation mécanique ou l’augmentation de la température centrale du corps. Dans le cadre d’une approche de “traitement à la cible”, l’urticaire chronique (UC) est traitée par une stratégie en plusieurs étapes visant à éliminer complètement les symptômes. (Fig. 1). “Notre objectif est d’obtenir une rémission complète des symptômes et des signes le plus rapidement possible, c’est-à-dire : pas de quintes, pas d’angio-œdème et pas de démangeaisons”, a expliqué le professeur Ana M. Giménez-Arnau, MD, PhD, Universitat Pompeu Fabra et Universitat Autònoma de Barcelona [1]. Pour déterminer l’activité de la maladie CU et la réponse au traitement, il existe par exemple le Weekly Urticaria Activity Score (UAS7^)$ et l’Urticaria Control Test (UCT^)& pour la pratique clinique de routine.

^$ UAS7=somme des scores sur sept jours consécutifs ; un contrôle total et une normalisation de la qualité de vie sont atteints lorsque l’UAS7 est égal à 0.

^& UCT= instrument simple en quatre points avec un seuil clairement défini pour la maladie “bien contrôlée” vs. “mal contrôlée” ; la période de détection rétrospective ou de rappel est de quatre semaines.

Existe-t-il des prédicteurs de l’absence de réponse aux antihistaminiques ?

Le traitement de première intention pour toutes les formes d’urticaire est un antihistaminique H1 de la classe des antihistaminiques. 2ème génération (H1-AH-2G) recommandé. Des études soutiennent l’utilisation de la bilastine, de la cétirizine, de la desloratadine, de l’ébastine (maximum 40 mg/jour), de la fexofénadine, de la lévocétirizine et de la rupatadine H1-AH-2G à des doses allant jusqu’à quatre fois la dose standard (off-label) [2]. L’utilisation simultanée de différents antihistaminiques H1 est déconseillée ; en outre, les antihistaminiques de la classe des antihistaminiques H1 ne doivent pas être utilisés en même temps. 1ère génération ne sont plus utilisés, a expliqué le professeur Giménez-Arnau. Les lignes directrices actuelles le déconseillent également explicitement – d’une part, les antihistaminiques de la 2ème génération sont plus efficaces et d’autre part, les antihistaminiques H1 de la 1ère génération (H1-AH-1G) a des effets anticholinergiques et sédatifs et un potentiel d’interaction considérable.

L’étude AWARE montre que plus les valeurs du test de contrôle de l’urticaire (UCT) sont faibles, plus la probabilité d’une absence de réponse au traitement par H1-AH-2G est élevée [3]. Un autre paramètre ayant une valeur prédictive négative pour la réponse au traitement est le taux de D-dimères [4]. On sait qu’il existe une corrélation positive entre l’activité pathologique du CSU et les D-dimères. En outre, il a été démontré que la peau des patients atteints de CSU et présentant une maladie active présente une participation immunologique et un profil génétique singulier. Une analyse transcriptomique publiée dans le journal Allergy montre que la peau non lésionnelle et la peau lésionnelle des patients atteints de CSU sont toutes deux caractérisées par une surexpression du facteur d’activation des plaquettes, celle-ci étant particulièrement élevée dans les infiltrats inflammatoires de la peau lésionnelle [5].

Traitement de deuxième ligne : en cas d’absence de réponse, ajouter de l’omalizumab

Si aucune amélioration n’est constatée après 2 à 4 semaines de traitement par un H1-AH-G2 à des doses jusqu’à quatre fois plus élevées, l’utilisation du produit biologique omalizumab peut être envisagée comme add-on [2]. L’omalizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’immunoglobuline E (IgE). L’anticorps capture les anticorps IgE solubles dans le sang et l’interstitium avant qu’ils ne se lient aux mastocytes et n’induisent leur dégranulation et la libération d’histamine [12]. Bien que l’urticaire chronique ne soit pas une allergie, les taux d’IgE sont souvent très élevés. Les analyses ont montré que les patients ne répondant pas au traitement par omalizumab (non-répondeurs) présentaient des taux d’IgE beaucoup plus bas (environ 20 kU/l) et des niveaux de FcεRI (encadré) nettement inférieurs à ceux des répondeurs à la ligne de base [6]. L’expression FcεRI des basophiles à la ligne de base a été proposée comme un prédicteur possible de la réponse à l’omalizumab [6]. Cependant, des études montrent qu’environ un tiers des patients atteints de CU traités par omalizumab 150 mg ou 300 mg restent symptomatiques après 6 mois de traitement. La décision de poursuivre le traitement avec un dosage plus élevé de l’anticorps doit être prise au cas par cas. Le professeur Giménez-Arnau indique que chez les patients dont l’IgE de base se situe autour de 40 kU/l, un essai thérapeutique avec l’omalizumab, éventuellement à une dose plus élevée, peut tout à fait être envisagé [7].

Dans une étude observationnelle multicentrique espagnole, 80% des patients ayant présenté une réponse partielle ou une absence de réponse à l’omalizumab 300 mg (toutes les quatre semaines) ont poursuivi le traitement à une dose de 450 mg (toutes les quatre semaines), puis à une dose supplémentaire de 600 mg (toutes les quatre semaines). Il s’est avéré que 75% des personnes concernées ont ensuite atteint un UAS7 ≤6 et un contrôle de la maladie [8]. L’omalizumab a un profil de sécurité très favorable, a souligné l’oratrice. Les femmes enceintes, les enfants et les patients présentant des comorbidités peuvent tous être traités avec cet anticorps.

Envisager la CsA comme add-on en cas d’absence de réponse au traitement

Pour certains patients atteints de CU qui continuent à présenter des symptômes malgré un traitement à l’omalizumab à doses élevées, une association avec de la ciclosporine A (CsA) à faibles doses doit être envisagée. Cela est particulièrement vrai pour les patients qui ont un test basophile positif et des taux sériques d’IgE faibles [9]. En cas de réponse partielle à l’omalizumab, il est proposé d’ajouter de la ciclosporine A à une dose de 1 à 3 mg/kg en tant qu’add-on, une dose supplémentaire pouvant éventuellement être administrée jusqu’à 5 mg/kg [9]. La CsA empêche l’activation des lymphocytes T, la formation d’anticorps et la libération de médiateurs mastocytaires. Dans une méta-analyse, 70% des patients atteints de CSU sous CsA à une dose de 2-4 mg/kg/j sur une période de 12 semaines ont obtenu une amélioration de la sévérité clinique [10].

Littérature :

1. «Therapeutic Strategy in Chronic Spontaneous Urticaria, how to predict success?», Prof. Ana M. Giménez-Arnau, MD, PhD, EEACI Annual Meeting, 9–11 June.
2. Zuberbier T, et al.: S3-Leitlinie Urtikaria. Teil 2: Therapie der Urtikaria – deutschsprachige Adaption der internationalen S3-Leitlinie. JDDG 2023; 21(Issue2): 202–216.
3. Maurer M, et al.: Antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria: 1-year data from the AWARE study. Clin Exp Allergy 2019; 49(5): 655–662.
4. Asero R: D-dimer: a biomarker for antihistamine-resistant chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(4): 983–986.
5. Gimenez-Arnau A, et al.: Transcriptome analysis of severely active chronic spontaneous urticaria shows an overall immunological involvement. Allergy 2017; 72(11): 1778–1790.
6. Deza G, et al.: Basophil FcεRI Expression in Chronic Spontaneous Urticaria: A Potential Immunological Predictor of Response to Omalizumab Therapy. Acta Derm Venereol 2017; 97(6): 698–704.
7. Ertas R, et al.: The clinical response to omalizumab in chronic spontaneous urticaria patients is linked to and predicted by IgE levels and their change. Allergy 2018; 73(3): 705–712.
8. Curto-Barredo L, et al.: Omalizumab updosing allows disease activity control in patients with refractory chronic spontaneous urticaria. Br J Dermatol 2018; 179: 210–212.
9. Türk M, et al.: Experience-based advice on stepping up and stepping down the therapeutic management of chronic spontaneous urticaria: Where is the guidance? Allergy 2022; 77(5): 1626–1630.
10. Kulthanan K: Cyclosporine for Chronic spontaneous urticaria. A meta-analysis and systematic review. JACI Pract 2018; 6: 586–599.
11. Ferrer M, et al.: Predicting Chronic Spontaneous Urticaria Symptom Return After Omalizumab Treatment Discontinuation: Exploratory Analysis. JACI Pract 2018; 6(4): 1191–1197.e5.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 44–45