O arsenal terapêutico para a urticária crónica inclui vários anti-histamínicos de 2ª geração – que continuam a ser o tratamento de primeira escolha – o anticorpo monoclonal omalizumab e o imunossupressor Ciclosporina A como complemento. Há novas descobertas interessantes de vários estudos no que respeita aos regimes de dosagem e à previsão da resposta ao tratamento. Há muitos argumentos a favor de uma abordagem individualizada no âmbito do esquema recomendado pela diretriz.
A urticária é uma doença angustiante desencadeada pelos mastócitos, caracterizada por pápulas e/ou angioedema acompanhados de comichão intensa. A urticária crónica ocorre quando os sintomas persistem durante mais de seis semanas. É feita uma distinção entre urticária crónica espontânea e urticária crónica induzida (CSU ou CindU). Esta última é desencadeada por determinados factores, como o calor, o frio, a luz, a pressão, a irritação mecânica ou o aumento da temperatura interna do corpo. Em termos de uma abordagem “tratar para atingir o alvo”, é utilizada uma estratégia de tratamento em várias fases para conseguir a libertação completa dos sintomas na urticária crónica (CU) (Fig. 1). “O nosso objetivo é conseguir a remissão completa dos sintomas e dos sinais o mais rapidamente possível, ou seja, sem pápulas, sem angioedema e sem comichão”, explicou a Prof. Ana M. Giménez-Arnau, MD, PhD, Universitat Pompeu Fabra e Universitat Autònoma de Barcelona [1]. Por exemplo, o Weekly Urticaria Activity Score (UAS7)$ e o Urticaria Control Test (UCT)& estão disponíveis para a prática clínica de rotina para determinar a atividade da doença CU e a resposta ao tratamento.
$ UAS7=soma de sete dias consecutivos; o controlo completo e a normalização da qualidade de vida são alcançados quando o UAS7 é 0.
UCT=instrumento simples de quatro itens com um limiar claramente definido para doença “bem controlada” vs. “mal controlada”; o período de registo retrospetivo ou o período de recordação é de quatro semanas.
Existem factores de previsão para a falta de resposta aos anti-histamínicos?
A terapêutica de primeira linha para todas as formas de urticária é um anti-histamínico H1 da classe Recomenda-se a segunda geração (H1-AH-2G). Os estudos apoiam a utilização da bilastina H1-AH-2G, cetirizina, desloratadina, ebastina (máximo 40 mg/dia), fexofenadina, levocetirizina e rupatadina em até quatro doses padrão (off-label) [2]. A utilização simultânea de diferentes anti-histamínicos H1 não é recomendada, e os anti-histamínicos da classe A primeira geração já não pode ser utilizada, explicou o Prof. Giménez-Arnau. As directrizes actuais também desaconselham expressamente esta prática – por um lado, os anti-histamínicos do tipo 2ª geração são mais eficazes e, por outro lado, os anti-histamínicos H1 da A primeira geração (H1-AH-1G) tem efeitos anticolinérgicos e sedativos, bem como um potencial de interação considerável.
O estudo AWARE mostra que quanto mais baixos forem os valores do Teste de Controlo da Urticária (UCT), maior é a probabilidade de ausência de resposta ao tratamento com H1-AH-2G [3]. Outro parâmetro com poder preditivo negativo em relação à resposta ao tratamento é o valor do D-dímero [4]. Sabe-se que a atividade da doença CSU se correlaciona positivamente com os D-dímeros. Além disso, foi demonstrado que a pele dos doentes com CSU com doença ativa tem um envolvimento imunológico e um perfil genético peculiar. Uma análise do transcriptoma publicada na revista Allergy mostra que tanto a pele não lesionada como a pele lesionada dos doentes com CSU se caracteriza por uma sobreexpressão do fator de ativação das plaquetas, que é particularmente elevado nos infiltrados inflamatórios da pele lesionada [5].
| Preditores de recaída após a interrupção da terapêutica com omalizumab A questão de como prever a recorrência dos sintomas quando a terapêutica com omalizumab é interrompida após seis meses é abordada numa análise secundária publicada no JACI em 2018. As análises baseadas em dados agrupados dos estudos ASTERIA I e II indicam que uma pontuação UAS7 de base elevada e uma “área acima da curva” (AAC)** baixa do UAS7 estão associadas a uma maior probabilidade de recidiva rápida dos sintomas de urticária em comparação com pontuações UAS7 baixas e AAC elevadas. |
| ** O AAC é determinado pela acumulação das pontuações UAS7 em diferentes pontos de tempo |
| para [11] |
Terapia de segunda linha: aumente a dose de omalizumab se não houver resposta
Se não houver melhoria após 2-4 semanas de tratamento com um H1-AH-G2 até quatro vezes a dose habitual, pode ser considerada a utilização do omalizumab biológico como adjuvante [2]. O omalizumab é um anticorpo monoclonal que se dirige contra a imunoglobulina E (IgE). O anticorpo intercepta os anticorpos IgE solúveis no sangue e no interstício antes de se ligarem aos mastócitos e induzirem a sua desgranulação e libertação de histamina [12]. Embora a urticária crónica não seja uma alergia, os níveis de IgE estão frequentemente muito aumentados. As análises mostraram que os doentes que não responderam à terapêutica com omalizumab (não respondedores) tinham níveis de IgE muito mais baixos (aprox. 20 kU/l) e níveis de FcεRI significativamente mais baixos (caixa) em comparação com os respondedores na linha de base [6]. A expressão de FcεRI dos basófilos na linha de base foi sugerida como um possível preditor da resposta ao omalizumab [6]. No entanto, os estudos mostram que cerca de um terço dos doentes com UC tratados com omalizumab 150 mg ou 300 mg permanecem sintomáticos após 6 meses de tratamento. Se faz sentido continuar o tratamento com uma dose mais elevada do anticorpo deve ser decidido numa base individual. O Prof. Giménez-Arnau salienta que em doentes com uma IgE de base de cerca de 40 kU/l, deve ser definitivamente considerado um ensaio terapêutico com omalizumab – possivelmente numa dosagem aumentada [7].
| Recetor IgE de alta afinidade (FcεR1) A degranulação dos mastócitos mediada por IgE começa com a ativação de FcεR1 por IgE. A sobreexpressão de FcεR1 associada à UC não é modificada pelo tratamento com H1-AH-2G, mesmo que os doentes respondam ao tratamento com anti-histamínicos. O tratamento com o anticorpo monoclonal omalizumab, que é dirigido contra a IgE, pode, portanto, ser necessário para controlar a doença. Os efeitos do omalizumab baseiam-se na ligação selectiva aos anticorpos IgE. O medicamento é injetado por via subcutânea de duas em duas ou de quatro em quatro semanas. |
| de acordo com [1] |
Num estudo observacional multicêntrico espanhol, 80% das pessoas que apresentaram uma resposta parcial ou nula ao omalizumab 300 mg (de quatro em quatro semanas) continuaram o tratamento com uma dose de 450 mg (de quatro em quatro semanas) e depois aumentaram para 600 mg (de quatro em quatro semanas). Foi demonstrado que 75% das pessoas afectadas atingiram então um UAS7 ≤6 e o controlo da doença [8]. Omalizumab tem um perfil de segurança muito favorável, sublinhou o orador. As mulheres grávidas, bem como as crianças e os doentes com comorbilidades podem ser tratados com este anticorpo.
Considere a CsA como um complemento na ausência de uma resposta ao tratamento
Para alguns doentes com CU que continuam a sofrer de sintomas apesar de receberem uma dose elevada de omalizumab, deve ser considerada uma combinação com uma dose baixa de ciclosporina A (CsA). Isto aplica-se em particular aos doentes com um teste de basófilos positivo e níveis séricos baixos de IgE [9]. Se houver uma resposta parcial ao omalizumab, sugere-se a adição de ciclosporina A numa dose de 1-3 mg/kg como adjuvante; se necessário, a dose pode ser aumentada para 5 mg/kg [9]. A CsA impede a ativação dos linfócitos T, a formação de anticorpos e a libertação de mediadores dos mastócitos. Numa meta-análise, 70% dos doentes com CSU tratados com CsA numa dose de 2-4 mg/kg/d durante um período de 12 semanas obtiveram uma melhoria da gravidade clínica [10].
Literatura:
- «Therapeutic Strategy in Chronic Spontaneous Urticaria, how to predict success?», Prof. Ana M. Giménez-Arnau, MD, PhD, EEACI Annual Meeting, 9–11 June.
- Zuberbier T, et al.: S3-Leitlinie Urtikaria. Teil 2: Therapie der Urtikaria – deutschsprachige Adaption der internationalen S3-Leitlinie. JDDG 2023; 21(Issue2): 202–216.
- Maurer M, et al.: Antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria: 1-year data from the AWARE study. Clin Exp Allergy 2019; 49(5): 655–662.
- Asero R: D-dimer: a biomarker for antihistamine-resistant chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(4): 983–986.
- Gimenez-Arnau A, et al.: Transcriptome analysis of severely active chronic spontaneous urticaria shows an overall immunological involvement. Allergy 2017; 72(11): 1778–1790.
- Deza G, et al.: Basophil FcεRI Expression in Chronic Spontaneous Urticaria: A Potential Immunological Predictor of Response to Omalizumab Therapy. Acta Derm Venereol 2017; 97(6): 698–704.
- Ertas R, et al.: The clinical response to omalizumab in chronic spontaneous urticaria patients is linked to and predicted by IgE levels and their change. Allergy 2018; 73(3): 705–712.
- Curto-Barredo L, et al.: Omalizumab updosing allows disease activity control in patients with refractory chronic spontaneous urticaria. Br J Dermatol 2018; 179: 210–212.
- Türk M, et al.: Experience-based advice on stepping up and stepping down the therapeutic management of chronic spontaneous urticaria: Where is the guidance? Allergy 2022; 77(5): 1626–1630.
- Kulthanan K: Cyclosporine for Chronic spontaneous urticaria. A meta-analysis and systematic review. JACI Pract 2018; 6: 586–599.
- Ferrer M, et al.: Predicting Chronic Spontaneous Urticaria Symptom Return After Omalizumab Treatment Discontinuation: Exploratory Analysis. JACI Pract 2018; 6(4): 1191–1197.e5.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 44–45
