Les inhibiteurs du SGLT2 et les agonistes du récepteur GLP1 (GLP1-RA) sont des antidiabétiques qui ont le potentiel de préserver la fonction rénale. Leurs différents mécanismes d’action suggèrent qu’une thérapie combinée pourrait avoir des effets additifs ou synergiques, mais cela n’a pas encore été testé avec l’albuminurie comme critère d’évaluation principal. Des chercheurs danois ont étudié la possibilité d’une combinaison pour prévenir la progression de la néphropathie diabétique.
Les complications typiques du diabète de type 2, telles que les infarctus aigus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et les amputations, ont diminué au cours des 30 dernières années. Cela n’est vrai que dans une moindre mesure pour la maladie rénale en phase terminale (ESKD). Cela pourrait indiquer qu’il existe des besoins non satisfaits dans le traitement de la néphropathie diabétique.
Les inhibiteurs de SGLT2 font partie des moyens de protection rénale les plus efficaces qui ont été introduits ces dernières années. DAPA-CKD a été l’une des études qui a fermement ancré les inhibiteurs SGLT2 dans les lignes directrices. Les participants ayant reçu la dapagliflozine ont présenté une réduction plus importante de l’albuminurie par rapport au placebo. Elle a également montré qu’il subsiste toujours un risque résiduel élevé en cas d’albuminurie. “Notre étude visait à évaluer si le semaglutide (GLP1-RA) vs placebo, ajouté à un traitement d’empagliflozine (SGLT2) en cours, entraînait une réduction supplémentaire du rapport albumine/créatinine (UACR) urinaire chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et d’albuminurie”, a expliqué Suvanjaa Sivalingam, du Steno Diabetes Center de Copenhague [1].
Empagliflozine plus semaglutide ou placebo
Les chercheurs ont examiné l’éligibilité de 634 participants au Steno Diabetes Center. 73 patients ont été inclus dans une phase de run-in de 26 semaines. Tous les participants ont reçu 25 mg d’empagliflozine une fois par jour. Finalement, 60 des 73 participants ont été randomisés. Ils se sont répartis de manière égale entre le placebo (n=30) et le semaglutide (n=30). Lors de la randomisation, ils ont été affectés soit au semaglutide 1 mg soit au placebo 1 mg une fois par semaine pour le reste de la période d’étude. Au final, les chercheurs ont analysé 26 participants dans le groupe placebo et 28 participants dans le groupe semaglutide.
Les principaux critères d’inclusion étaient, outre le diabète de type 2 apparent, un eGFR >30 ml/min/1,73m2, une albuminurie (UACR) >100 mg/g à l’inclusion et un traitement par bloqueur du SRAA à la randomisation. Le critère d’évaluation principal était la variation de l’albuminurie (mesurée sur trois échantillons d’urine consécutifs lors de la première miction matinale) entre la randomisation et la fin de l’étude après 26 semaines de traitement. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient les modifications du DFG mesuré(99mTc-DTPA), de l’HbA1c, du poids corporel, de la pression artérielle systolique sur 24 heures et des hormones RAAS.
Au moment de la randomisation, l’âge moyen était d’environ 70 ans, il s’agissait principalement d’hommes (78%), le poids corporel moyen était d’environ 93 kg, le taux d’HbA1c moyen était de 62 mmol/mol, la pression artérielle systolique moyenne était de 133 mmHg dans le groupe placebo et de 138 mmHg dans le groupe semaglutide. Le DFG moyen était de 54 ml/min/1,73m2 et l’albuminurie moyenne au moment de la randomisation était de 148 mg/g dans le groupe placebo et de 135 mg/g dans le groupe semaglutide.
Réduction significative de l’HbA1c, mais pas de l’albuminurie
L’évaluation du critère d’évaluation principal après 26 semaines de traitement combiné a montré une réduction numérique de l’albuminurie sous semaglutide de -14% contre 10% dans le groupe placebo, avec une différence moyenne de -22% (p=0,154), ce qui n’a toutefois pas permis d’atteindre une signification statistique (figure 1A) [2]. En ce qui concerne les critères hémodynamiques, les chercheurs n’ont constaté aucun changement entre les groupes de traitement pour le DFG ou la pression artérielle systolique sur 24 heures. (Fig. 1B). “En ce qui concerne les critères d’évaluation métaboliques, la réduction attendue de l’HbA1c-Dans le groupe traité par l’association, nous avons observé une augmentation de la valeur de -8 mmol/mol par rapport au placebo, ce qui a également été démontré dans des études antérieures, mais nous n’avons pas constaté de changement de poids corporel entre les groupes de traitement. Malgré cela, nous avons constaté une réduction numérique de -1,6 kg”, a déclaré Sivalingam.
De même, en ce qui concerne les hormones SRAA, aucune modification de l’activité rennine plasmatique n’a été observée entre les groupes de traitement, “mais nous avons constaté une modification de l’activité aldostérone plasmatique de -30% entre les groupes de traitement”. Ce résultat doit toutefois être interprété avec prudence, car pour 50% des participants, la mesure de l’activité de l’aldostérone plasmatique était inférieure au seuil de détection et tous les participants n’ont donc pas pu être inclus dans l’analyse.
L’intervenante a nuancé son propos en indiquant que l’étude avait connu des limites, notamment des problèmes de recrutement dus à la pandémie de COVID-19. De plus, l’inclusion des participants dans l’étude était basée sur le taux d’albuminurie historique et non sur le taux réel. “En conséquence, le taux d’albuminurie n’a pas été confirmé lors de la randomisation, ce qui signifie qu’il pourrait y avoir des participants pour lesquels on ne savait pas si leur taux d’albuminurie avait changé ou même s’était normalisé pendant la période de run-in”.
Comme il existe peu d’autres études ayant le même objectif mais des critères d’évaluation similaires, les chercheurs prévoient de rassembler les données et de réaliser une méta-analyse pour voir si cela augmente la puissance et modifie les résultats. “Nous pensons qu’un groupe spécifique de personnes bénéficiera de cette combinaison, en particulier si elles souffrent d’une cardiopathie ischémique ou d’un diabète non contrôlé, ou si elles sont obèses”. Cependant, des études de plus grande envergure et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer cela, a-t-il ajouté.
Messages Take-Home
- Le traitement combiné par l’empagliflozine et le sémaglutide n’a pas entraîné de réduction de l’albuminurie chez les participants atteints de diabète de type 2 et d’albuminurie par rapport à l’empagliflozine seule.
- L’étude a toutefois confirmé une réduction significative du taux d’HbA1c.
- Le DFG mesuré, le poids corporel et la pression artérielle systolique sur 24 heures n’ont pas été modifiés.
- Le semaglutide a réduit l’activité de l’aldostérone dans le plasma, tandis que l’activité de la rénine dans le plasma n’a pas été modifiée.
Congrès : EASD 2023
Sources :
- Sivalingam S : Exposé “Renal effects of empagliflozin alone or in combination with semaglutide in albuminuric type 2 diabetes : a randomised, placebo-controlled trial” ; EASD Congress 2023, Hamburg, 5.10.2023.
- Sivalingam S, Soendergaard Wasehuus V, Rotbain Curovic V, et al. : Albuminuria-lowering effect of adding semaglutide on top of empagliflozin in individuals with type 2 diabetes : A randomized and placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2024 ; 26(1) : 54-64 ; doi : 10.1111/dom.15287.
InFo DIABETOLOGIE & ENDOKRINOLOGIE 2024 ; 1(1) : 22-24 (publié le 14.2.24, ahead of print)
