Le syndrome de Still chez l’enfant et l’adulte

En 1896, on a constaté pour la première fois une forme de rhumatisme chronique infantile qui, outre l’arthrite, présentait des symptômes d’inflammation générale massive. Cette maladie a longtemps été appelée syndrome de Still ou maladie de Still et classée parmi les formes d’arthrite juvénile. Avec la classification de l’arthrite idiopathique juvénile (AJI), la maladie a été classée comme une AJI systémique (AJS). De nombreux enfants ont une AJS sans arthrite, ce que l’on appelle le syndrome de Still juvénile (SSJ). Cet article donne un aperçu de la forme infantile et de la forme adulte du syndrome de Still.

En 1896, le pédiatre anglais Georg Frederic Still a décrit pour la première fois une forme de rhumatisme chronique de l’enfant qui, en plus de l’arthrite, présentait des symptômes d’inflammation générale massive [1]. Cette maladie a longtemps été appelée syndrome de Still ou maladie de Still et classée parmi les formes d’arthrite juvénile. Avec la classification de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) par l’ILAR [2], la maladie a été classée comme une AJI systémique (SJIA). De nombreux enfants ont une AJS sans arthrite ; nous parlons alors de syndrome de Still juvénile ( jSD) [3]. Malgré des rapports de cas isolés, ce n’est qu’en 1971 qu’une description systématique du syndrome de Still chez l’adulte (Adult onset Still’s disease, AOSD) a été publiée par le rhumatologue anglais E.G.L. Bywaters [4].

L’AJIS, les DSJ en tant que formes infantiles et l’AOSD présentent d’autres différences, en plus des différents moments de la première manifestation, mais ont de nombreux points communs. Ce résumé donne un aperçu de la forme infantile et de la forme adulte du syndrome de Still.

Pathogenèse

L’AJIS et l’AOSD se distinguent des autres arthrites inflammatoires par le fait que, selon la compréhension pathogénique actuelle, la composante auto-inflammatoire est au premier plan par rapport à la composante auto-immune. Historiquement, l’AJS, comme toutes les autres sous-formes d’AJI, a été classée dans le groupe des maladies auto-immunes en tant que maladies rhumatismales de l’enfant et de l’adolescent. Cependant, l’AJIS est désormais considérée comme une maladie auto-inflammatoire [5]. Les maladies “auto-inflammatoires” (autoinflammatory disease, AID) sont généralement la conséquence d’un dysfonctionnement du système immunitaire inné. De nombreux SIA ont des causes monogéniques, c’est-à-dire qu’ils sont dus à des mutations de l’un des gènes qui codent pour des protéines ou des facteurs de régulation dans les voies de signalisation pro-inflammatoires du système immunitaire inné. Maladies auto-inflammatoires monogéniques : dans ce cas, une dérégulation monogénique de la voie de signalisation de l’IL-1 peut être le déclencheur causal. Il s’agit notamment des syndromes périodiques associés à la cyropyrine (CAPS) [6,7], de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) [7,8] et du déficit en mévalonate kinase (MKD) [9]. D’autres mécanismes pathologiques sont présents dans le syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS) [10] ou la déficience de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (DIRA) [11].

Le classement de la SJIA et de l’AOSD parmi les AID repose principalement sur trois observations essentielles :

pendant les phases actives de la maladie, on observe une activation nettement accrue de gènes qui soit renforcent la voie de l’IL-1, soit entraînent une activation des macrophages ou des granulocytes [12].

la protéine S100A12, qui est un marqueur de l’activation des macrophages et des granulocytes, est nettement plus élevée [13,14].

Les médicaments qui bloquent la voie de l’IL-1 ou les médicaments ciblant l’IL-6 ou son récepteur sont efficaces sur le plan thérapeutique, tandis que les agents thérapeutiques tels que les inhibiteurs du TNF-alpha, qui sont efficaces dans la PR ou d’autres formes d’AJI, ont généralement un effet insuffisant.

Tableau clinique & diagnostic

En Allemagne, les données épidémiologiques ne sont disponibles que pour l’AJS. L’incidence de l’AJI est d’environ 16,5/100 000/an. [15] L’incidence de l’AJI est d’environ 1,5 % par an, dont environ 5 % de cas d’AJI, ce qui correspond à environ 80 nouveaux cas par an. Le pic d’âge de l’AJIS se situe entre 2 et 4 ans [5]. Au Japon, l’AJI représente une proportion nettement plus élevée de tous les patients atteints d’AJI, avec environ 50% des cas [16]. Les chiffres d’incidence pour les adultes atteints d’AOSD ne sont pas disponibles pour l’Allemagne, mais selon des données provenant de France et de Norvège, l’incidence devrait être nettement inférieure à celle de l’AOSD, soit 0,16-0,4/100 000/an [17]. Dans l’ensemble, il s’agit donc de pathologies plutôt rares parmi les arthrites rhumatismales de l’enfant et de l’adulte. Les caractéristiques typiques de l’AJIS et de l’AOSD sont la survenue généralement simultanée de 1. arthralgies ou arthrite, 2. intermittente, élevée (fièvre boutonneuse, “spiking fever”) et 3. un exanthème fugace, généralement de couleur saumon (Fig. 1B). L’atteinte articulaire touche de préférence les grosses articulations et a souvent une évolution destructrice en l’absence de traitement. (Figure 1A). A cela s’ajoutent souvent une lymphadénopathie généralisée, une hépato- et/ou une splénomégalie (Fig. 1B+D). Des manifestations organiques compliquant le pronostic peuvent survenir, en particulier en cas d’activité élevée du syndrome de Still : Dans le cas du syndrome d’activation des macrophages (SAM), qui met en jeu le pronostic vital, une tempête de cytokines avec activation consécutive des macrophages entraîne une hémophagocytose des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse, avec fièvre persistante et défaillance de plusieurs organes, y compris le système nerveux central. symptômes neurologiques [18]. L’atteinte cardiaque se manifeste généralement sous la forme d’une péricardite (figure 1C), plus rarement d’une myocardite, d’une tamponnade ou d’une endocardite non infectieuse [19]. L’atteinte pulmonaire dans le syndrome de Still peut être très polymorphe et donc poser des problèmes de distinction avec notamment les infections et les pneumopathies interstitielles [20]. L’amylose sytémique est rarement observée, généralement dans le cadre d’une activité prolongée et incontrôlée de la maladie [3,5,21–24].

En ce qui concerne les diagnostics de laboratoire, il n’existe pas de paramètres spécifiques pour l’AJIS, ni pour la jSD et l’AOSD. Contrairement à d’autres maladies rhumatologiques accompagnées d’arthrite, les anticorps anti-nucléaires (ANA), souvent positifs dans l’AJI, sont absents, tout comme les facteurs rhumatoïdes (FR) typiques de la polyarthrite rhumatoïde. Ceci est congruent avec les connaissances sur la pathogenèse. Cependant, des auto-anticorps (ANA et IgM-Rf) peuvent apparaître plus tard dans l’évolution de la maladie chez les patients atteints d’AJIS [25]. Outre une augmentation des paramètres généraux de l’inflammation (BSG, leucocytose), on observe surtout dans l’AOSD des valeurs initiales élevées de ferritine : en général ≥ 5 fois la valeur supérieure de la norme. Cependant, même avec ce seuil, la spécificité pour une AOSD n’est que d’environ 50% [26], de sorte que d’autres causes d’hyperferritinémie doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel, en particulier les tumeurs malignes et les infections [27]. Chez les enfants comme chez les adultes, des taux de ferritine rapidement croissants ou excessivement élevés doivent faire penser à un MAS [28]. La protéine S100A12, un marqueur de l’activation des macrophages et des granulocytes, présente un double intérêt en tant que valeur de laboratoire. D’une part, les taux extrêmement élevés de cette protéine indiquent l’origine auto-inflammatoire des trois pathologies, et d’autre part, cette protéine semble être un biomarqueur pertinent à la fois pour l’AJIS, le jSD et l’AOSD [13,14]. Cependant, contrairement à la situation chez l’enfant, ce paramètre n’a pas encore trouvé de place consensuelle dans le diagnostic de la forme adulte en raison d’une validation insuffisante [30,31]. De nombreux autres biomarqueurs n’ont pas encore été suffisamment validés [13]. Il apparaît cependant de plus en plus que, chez l’enfant et l’adulte, le dosage des IL-18 sériques pourrait permettre un diagnostic plus spécifique du syndrome de Still, par exemple pour le différencier de la septicémie [29]. Cependant, la disponibilité de cette détermination est limitée dans les soins de routine.

Le diagnostic du syndrome de Still repose donc chez l’enfant, selon un consensus d’un groupe d’experts, et chez l’adulte, selon les recommandations de la ligne directrice, sur une constellation de symptômes caractéristiques associés à des paramètres inflammatoires élevés [3,9,30], à condition que les causes alternatives soient exclues. Les diagnostics différentiels importants sont les infections et les tumeurs malignes, les syndromes auto-inflammatoires héréditaires (plutôt chez l’enfant) et les maladies rhumatologiques alternatives (tableau 1).

Traitement et pronostic

Jusqu’au milieu du XXe siècle, le taux de mortalité du syndrome de Still chez l’enfant était supérieur à 40% des cas. Seule l’introduction de corticostéroïdes dans le traitement [30] a permis de réduire la létalité. Les patients atteints d’AJIS ont également été les premiers cas de rhumatologie pédiatrique à recevoir un traitement par méthotrexate [31]. Le traitement de l’AOSD s’est inspiré du traitement de l’AJIS. Des protocoles spécifiques incluant la ciclosporine A ont été développés pour le traitement du MAS [32]. Néanmoins, avant l’introduction des traitements inhibiteurs de l’interleukine, le taux de mortalité chez les enfants et les adultes atteints du syndrome de Still était supérieur à 10%. Au début des années 2000, l’AJIS a été traitée avec succès par l’agoniste recombinant des récepteurs de l’IL-1, l’anakinra [33], et par l’anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-6, le tocilizumab [34]. Les corticostéroïdes systémiques restent un élément essentiel du traitement pendant la phase initiale. Comme décrit ci-dessus, la certitude diagnostique est limitée lors de la première manifestation des trois maladies en raison du manque de paramètres spécifiques. Néanmoins, des protocoles thérapeutiques s’établissent depuis quelques années, qui utilisent dès le départ l’anakinra, un antagoniste recombinant des récepteurs de l’IL-1, afin d’économiser les stéroïdes [35]. Il existe désormais des protocoles de thérapie Treat-to-Target basés sur des preuves et faisant l’objet d’un consensus de la part de la Société de rhumatologie de l’enfant et de l’adolescent (GKJR) pour l’AJIS et le syndrome de Still infantile [3].

Pour l’AOSD, les glucocorticoïdes systémiques sont recommandés comme traitement aigu selon les lignes directrices. Pour économiser les glucocorticoïdes, on propose le méthotrexate ou les inhibiteurs de la calcineurine (généralement la ciclosporine A) lorsque l’activité de la maladie est faible, et l’anakinra, le canakinumab ou le tocilizumab lorsque l’activité augmente ou que les traitements conventionnels échouent. L’anakinra et le canakinumab peuvent également être utilisés comme traitement de première ligne en cas de forte activité de la maladie. L’autorisation de l’EMA pour l’AOSD n’existe actuellement en Europe que pour l’anakinra (après échec des glucocorticoïdes et des AINS, ou avant en cas d’activité modérée à élevée de la maladie) et le canakinumab (après échec des glucocorticoïdes et des AINS), mais pas pour le tocilizumab, contrairement à la situation de l’AJIS.

La Société allemande de rhumatologie (DGRh) a publié un guide S2 à ce sujet [23,24,36]. En principe, il est recommandé de procéder par étapes chez les enfants et les adultes, en fonction de la clinique actuelle, du laboratoire d’inflammation et des comorbidités. L’objectif du traitement est d’obtenir une rémission en utilisant le moins possible de médicaments à base de stéroïdes.

Différences entre le syndrome de Still juvénile et le syndrome de Still adulte

La plupart des experts considèrent que les formes juvéniles et adultes du syndrome de Still constituent un continuum de maladies dont l’expression phénotypique est différente [30]. Les arguments en faveur de cette hypothèse sont notamment des constellations de risques génétiques comparables, une présentation clinique très similaire à l’exception de certains domaines. et une réponse thérapeutique comparable aux blocages de l’interleukine ou des récepteurs correspondants, ce qui pourrait à son tour indiquer la même pathogenèse [37]. Toutefois, des différences sont également connues : par exemple, le sex-ratio est équilibré dans l’AJIS, alors que deux tiers des personnes atteintes de l’AOSD sont des femmes. D’autres différences peuvent s’expliquer par l’immaturité du système immunitaire chez l’enfant par rapport à l’adulte, par exemple la forte concentration saisonnière pendant les mois les plus froids (déclencheurs infectieux ?) et la fréquence d’une évolution chronique (maladie plus agressive avec un début plus précoce et une évolution plus sévère ?) dans la forme juvénile [37]. Des différences sont également observées dans la présentation clinique, par exemple les pharyngodynies sont si caractéristiques d’une première manifestation à l’âge adulte (environ 60% des cas) qu’elles ont été incluses dans les critères de classification de Yamaguchi, alors qu’elles ne sont présentes que dans 10% des cas dans l’enfance [38]. En ce qui concerne l’atteinte articulaire (figure 2) , la hanche et le rachis cervical constituent un problème majeur chez l’enfant, avec respectivement 32% et 24%, alors que moins de 2% des adultes sont concernés par ces articulations [39]. Dans le cas de l’AJIS, on trouve également des preuves d’un processus auto-immun qui semble devenir de plus en plus pertinent, du moins au cours de l’évolution de la maladie. On peut citer l’association avec le système HLA [40], l’évolution en polyarthrite avec développement d’auto-anticorps [25], l’activation des cellules Th1 et Th17 et les déficits fonctionnels des cellules T régulatrices [41]. Il semble donc que le système immunitaire adaptatif puisse être engagé au cours de la maladie, ce qui entraîne également des changements dans les voies de signalisation qui maintiennent la maladie [42]. Les conséquences thérapeutiques ne sont pas encore suffisamment étudiées à l’heure actuelle.

En ce qui concerne le traitement, il existe des différences importantes entre l’AJIS et l’AOSD en termes de niveau de preuve et d’autorisation de mise sur le marché. [23,24]Par exemple, alors qu’il existe des ECR avec des critères d’évaluation primaires positifs pour les options autorisées dans la SJIA, à savoir le méthotrexate, les AINS, le tocilizumab, l’anakinra et le canakinumab, les preuves sont plus limitées pour les adultes et seuls l’anakinra et le canakinumab ont été formellement approuvés pour l’AOSD.

Résumé

Outre la différence d’âge de première manifestation, les formes infantiles et adultes présentent de nombreux points communs, mais aussi des différences. Tant l’AJIS et la DJS que l’AOSD se distinguent fondamentalement, en termes de pathogenèse, des autres formes d’arthrite inflammatoire dans leur groupe d’âge respectif (AJI et polyarthrite rhumatoïde) et sont désormais considérées comme des maladies auto-inflammatoires. En cas de suspicion d’AJIS/JSD, il convient de consulter un rhumatologue pédiatrique dès le début de la maladie, ou un rhumatologue en cas de V.a. AOSD.

Messages Take-Home

• Les formes infantile et adulte du syndrome de Still sont similaires, mais pas identiques.
  • Les signes cliniques sont
    Arthralgies/arthrite (avec atteinte principalement des “grosses” articulations) et signes d’auto-inflammation (fièvre, exanthème)
  • Enfants : souvent HSM, Adultes : inflammation de la gorge
• Kinder: 
  • initialement souvent sans arthrite (40%)
  • évolution monophasique dans 40% des cas
  • Prévalence en fonction de l’ethnie
• Switch vers un tableau de maladie polyarticulaire sans auto-inflammation
• Des évolutions potentiellement mortelles dues au SAM et à la périmyocardite sont possibles.
• Rôle pathogénique important admis de l’IL-1 (et de l’IL-6) a des conséquences sur la planification du traitement.

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