Le tirazépatide démontre des avantages multiples

Dans le programme d’études de phase III SURPASS, le tirazépatide, un agoniste des récepteurs dual, a obtenu des résultats convaincants. Les résultats de plusieurs analyses post-hoc sont désormais également disponibles. Lors de la réunion annuelle de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD), une analyse exploratoire basée sur SURPASS 1-5 et les données IRM de SURPASS 3 ont notamment été présentées. Il s’agissait d’une part d’un éventuel effet protecteur sur les reins et d’autre part d’une étude sur les effets de l’alcool sur la santé.
Le but de l’étude était d’une part d’évaluer l’efficacité du tirazépatide et d’autre part de déterminer si et comment la composition musculaire changeait au cours du traitement.

Contrairement aux agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA), établis depuis un certain temps déjà, le tirezzépatide se lie également aux récepteurs GIP. Le programme SURPASS comprend des études évaluant le tirazépatide aux doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg en monothérapie, ainsi qu’en tant qu’add-on à d’autres traitements et en comparaison avec des produits hypoglycémiants établis chez des patients atteints de diabète de type 2. Dans les études SURPASS 1-5 (tableau 1), toutes les doses de tirazépatide, qu’elles soient utilisées seules ou en association, ont permis d’obtenir des réductions cliniquement significatives de l’_HbA1c à la semaine 40 ou 52. Le tirazépatide s’est également révélé supérieur aux comparateurs actifs et au placebo en ce qui concerne la perte de poids [1–5]. Plusieurs analyses post-hoc ont cherché à savoir dans quelle mesure le double GIP/GLP-1-RA influençait d’autres paramètres cliniquement pertinents chez les diabétiques de type 2.

Il a été démontré que l’albuminurie est réduite

Les évaluations de l’étude SURPASS 4 indiquent que le tirazépatide a des effets néphroprotecteurs chez les diabétiques de type 2 présentant un risque cardiovasculaire élevé [5]. Une analyse post-hoc des études SURPASS 1-5 a été réalisée afin de déterminer les effets spécifiques du tirazépatide sur le ratio albumine/créatinine (UACR) [6]. Il s’est avéré que le traitement par tirazépatide s’accompagnait d’une réduction cliniquement significative de l’UACR, ce qui indique un effet protecteur sur les reins. Cela a été le cas pour tous les diabétiques de type 2 étudiés, y compris ceux dont la fonction rénale était réduite. Plus précisément, les chercheurs ont évalué la différence en pourcentage de l’UACR pour le tirazépatide (5, 10, 15 mg) par rapport aux comparateurs actifs. Les analyses ont été effectuées dans la population globale regroupée de SURPASS 1-5 et dans les populations regroupées par comparateur : Placebo (SURPASS 1 & 5) ; Semaglutide 1 mg (SURPASS 2) ; Insuline (SURPASS 3-4). Les données ont été analysées globalement et pour les sous-groupes ayant un UACR de ≥3,39 mg/mmol ou un eGFR <60 ml/
min/1,73^m2 évalués. Au total, les données UACR étaient disponibles pour 6263 patients, dont 1846 avaient un UACR ≥3,39 mg/mmol et 537 un eGFR <60 mL/min/1,73^m2. Dans toutes les populations groupées SURPASS, le Tirzépatide (à toutes les doses) a entraîné une baisse plus importante du TCAA que dans les groupes de comparaison. Dans les sous-groupes avec une valeur initiale de ≥3,39 mg/mmol ou un eGFR <60 mL/min/1,73^m2, la baisse du TCA était la plus prononcée.

Aucun effet négatif sur la musculature

SURPASS 3 a comparé l’efficacité et la sécurité du tirazépatide par rapport à l’insuline dégludec titrée chez plus de 1 400 adultes diabétiques de type 2 non insulinodépendants dont le contrôle glycémique n’était pas suffisamment contrôlé sous metformine +/- inhibiteur de SGLT-2 pendant ≥3 mois [4]. La durée moyenne du diabète chez les participants à l’étude était de 8,4 ans. Dans le cadre d’une sous-étude de SURPASS 3, les données IRM ont été collectées afin de déterminer le pourcentage de graisse hépatique, ainsi que le pourcentage de tissu adipeux viscéral et sous-cutané. De plus, une analyse exploratoire post-hoc basée sur les données d’IRM recueillies s’est penchée sur la question de savoir comment la perte de poids obtenue avec le tirazépatide affectait les muscles [7,8]. En se basant sur les données de l’étude longitudinale UK Biobank** (n=2942), les chercheurs ont calculé une prédiction des changements de la teneur en graisse musculaire et du volume musculaire. Il est apparu que dans la sous-étude SURPASS 3 IRM (n=296), le tirazépatide réduisait significativement le taux de graisse musculaire par rapport à l’insuline dégludec. Cet effet était plus prononcé que ce à quoi on aurait pu s’attendre compte tenu du vieillissement et de la perte de poids au cours de la période d’étude. Cependant, cela n’a pas été le cas dans la même mesure pour le volume musculaire. En résumé, la diminution de la masse musculaire, inévitable avec les médicaments amaigrissants, a été compensée, du moins en partie, par une meilleure composition du tissu musculaire, c’est-à-dire par une diminution de la proportion de graisse, sous traitement par le tirazépatide.

** Les participants à l’étude UK Biobank (n=2942) ont été scannés à ~2,2 ans d’intervalle et ont notamment obtenu le MFI, le FFMV ou le FFMV z-score.

Une analyse de sous-groupe a également révélé que ceux qui avaient un faible volume musculaire à la ligne de base avaient des effets comparables en termes de perte de poids et de musculature par rapport aux autres participants à l’étude sous tirazépatide [7].

Congrès : Réunion annuelle de l’EASD

Littérature :

1. Rosenstock J, et al : Efficacité et sécurité d’un nouvel agoniste double du GIP et du récepteur GLP-1, le tizépatide, chez les patients atteints de diabète de type 2 (SURPASS-1) : un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle. Lancet 2021 ; 398 : 143-155.
2. Dahl D, et al : Effet du tizépatide sous-cutané vs placebo ajouté à l’insuline glargine tirée sur le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 : The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA 2022 ; 327 : 534-545.
3. Frias JP, et al : Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2021 ; 385 : 503-515.
4. Ludvik B, et al : Tirzepatide once-weekly versus insulin degludec oncedaily as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3) : a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021 ; 398 : 583-598.
5. Del Prato S, et al. : Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4) : a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021 ; 398 : 1811-1824.
6. Wiese RJ, et al : Tirzepatide reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes : post-hoc pooled analysis of SURPASS 1-5. OP 01 Tirzepatide : all things must SURPASS. Diabetologia (2023) 66 (Suppl 1) : S1-S536.
7. Linge J : Le tirazépatide permet une perte de poids significative sans effets indésirables sur la composition musculaire (SURPASS-3 MRI), OP 01 Tirzepatide : All Things Must Surpass. EASD Annual Meeting, 03.10.2023.
8. Linge J, et al.: Tirzepatide achieves significant weight loss without adverse effects on muscle composition (SURPASS-3 MRI). OP 01 Tirzepatide: all things must SURPASS. Diabetologia 2023; 66 (Suppl 1): S1–S536.
9. Swissmedic: Arzneimittelinformation,
   www.swissmedicinfo.ch,(dernier appel 25.10.2023)
10. Várkonyi TT, et al.: Perspectives on weight control in diabetes – Tirzepatide. Diabetes Res Clin Pract 2023 Aug; 202: 110770.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(11): 22–23