La pneumopathie interstitielle (PID) peut être une complication de plusieurs maladies du tissu conjonctif, avec pour conséquences une mortalité et une morbidité accrues. On pense que la DLI est propulsée par une inflammation à médiation immunitaire et des dommages architecturaux ultérieurs des poumons. Des chercheurs britanniques se sont penchés sur les possibilités de traitement des patients atteints de sclérose systémique, de polyarthrite rhumatoïde et de myopathies inflammatoires.
Les options pharmacothérapeutiques visent principalement l’immunosuppression, mais un traitement antifibrotique s’est récemment révélé prometteur. Les glucocorticoïdes sont également utilisés, mais en raison de leur profil d’effets secondaires, ils doivent être administrés à faible dose et le moins longtemps possible, écrivent le Dr Zhe Wu et le Dr Philip Molyneaux, tous deux du National Heart and Lung Institute, Imperial College London, et Royal Brompton and Harefield Hospitals, Londres [1].
Sclérose systémique
De toutes les maladies du tissu conjonctif, la DLI est la plus fréquente dans la sclérose systémique (SSc) (70-90%), où elle représente la principale cause de décès. L’imagerie révèle souvent un schéma non spécifique de pneumonie interstitielle (NSIP), une proportion importante des patients développant une hypertension pulmonaire.
Dans le cas de la SSc, l’étendue de la fibrose détermine le pronostic et seuls les patients atteints d’une maladie modérée à sévère nécessitent un traitement. Si la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) montre une extension de la maladie de plus de 30% des poumons ou une atteinte entre 10-30% avec une capacité vitale forcée (CVF) <70%, le médecin doit prendre des mesures thérapeutiques. Dans le passé, les glucocorticoïdes étaient généralement utilisés dans ce cas. Cependant, l’utilisation à long terme de stéroïdes à des doses supérieures à 10 mg de prednisolone par jour est associée à un risque accru de crise rénale et doit être évitée.
Plusieurs études randomisées et contrôlées ont été consacrées à l’approche thérapeutique des agents épargnant les stéroïdes : l’étude multicentrique Scleroderma Lung Study I (SLS I) a montré que le cyclophosphamide oral (CYC) était efficace à 1-2 mg par kgKG/jour après un an de traitement a eu un impact modeste mais statistiquement significatif sur la CVF et la capacité pulmonaire totale (CPT) par rapport au placebo (amélioration moyenne de 2,5% et 4,1% respectivement). Des améliorations cliniquement significatives ont également été observées en ce qui concerne la dyspnée, les modifications cutanées et l’état fonctionnel. En outre, les scanners des patients du bras placebo étaient plus susceptibles de montrer une fibrose progressive. Cependant, le bénéfice de la CVF ne persistait pas un an après la fin du traitement.
L’étude SLS II qui a suivi a comparé le traitement par CYC oral pendant 12 mois avec le mycophénolate mofétil (MMF) pendant 24 mois. La dose quotidienne visée de MMF était de 3 g. A efficacité égale, le MMF a été beaucoup mieux toléré, avec un risque nettement plus faible de développer une leucopénie et une thrombocytopénie.
EULAR recommande CYC
L’étude FAST a utilisé des stéroïdes à faible dose en combinaison avec six perfusions intraveineuses de CYC (avec une dose de 600 mg/m2 par mois), suivi d’un traitement d’entretien par azathioprine (2,5 mg/kgKG par jour) et a montré des effets positifs sur la CVF et l’étendue radiologique de la maladie, bien que ces résultats n’aient pas atteint la significativité statistique – peut-être en raison de la petite taille de l’échantillon, comme l’écrivent les auteurs. En outre, la cohorte étudiée présentait un dysfonctionnement pulmonaire plus faible par rapport au groupe SLS-I. Les résultats de l’étude ont montré que les patients avaient une meilleure qualité de vie. Remarquablement, selon le Dr Wu et le Dr Molyneaux, le profil d’effets secondaires du régime CYC intraveineux semblait plus favorable que celui de l’administration orale. Les effets de ces derniers seraient importants dans le cadre du monde réel, où une observance variable, voire un abandon du traitement, sont courants. Suite à ces études, la European League against Rheumatism (EULAR) recommande l’utilisation de CYC chez les patients dont la maladie pulmonaire s’aggrave.
En ce qui concerne l’utilisation d’antifibrotiques dans la fibrose pulmonaire, l’étude SENSCIS a évalué l’efficacité et la sécurité du nintédanib dans la SSc-ILD par rapport au traitement standard. L’étude a porté sur 576 sujets atteints de fibrose à plus de 10%, dont environ la moitié recevait du mycophénolate mofétil au début de l’étude. La réduction relative du déclin de la CVF sous nintédanib a été de 44%, similaire aux taux précédemment observés dans les études sur la FPI. Cependant, aucun effet du traitement sur la dyspnée, la qualité de vie ou les manifestations cutanées n’a été observé. Le nintédanib a été bien toléré, avec plus de quatre cinquièmes des patients du bras actif ayant terminé la durée totale du traitement. Ensuite, une analyse post-hoc a montré que le nintédanib avait des effets similaires sur la réduction relative du déclin de la CVF, à la fois dans les groupes MMF et non-MMF (40% et 46% respectivement). On peut toutefois s’interroger sur le moment optimal pour introduire un traitement antifibrotique. Des études de phase précoce à petite échelle sur la pirfénidone dans la SSc-ILD ont désormais démontré une sécurité et une tolérance favorables, ce qui a conduit à l’étude SLS-III actuellement en cours, qui évaluera l’effet d’une combinaison de MMF et de pirfénidone par rapport à une monothérapie par MMF.
Parmi les produits biologiques, le rituximab (RTX) s’est révélé prometteur dans plusieurs petites études. L’ECR multicentrique RECITAL compare le RTX (deux doses à 14,5 jours d’intervalle) à des perfusions intraveineuses mensuelles de CYC (six doses) pour le traitement d’une série de CTD, y compris la SSc. Les résultats à ce sujet sont attendus. Le tocilizumab, un agent anti-interleukine (IL)-6, a montré un effet stabilisateur potentiel sur la CVF dans deux ECR (faSScinate et focuSSced), bien que la présence d’une DLI n’ait pas été recherchée à l’inclusion au début de l’étude. Les participants présentaient donc une altération minimale de la fonction pulmonaire, l’efficacité des médicaments anti-IL-6 chez les patients atteints de DLI modérée à sévère nécessitant une évaluation plus approfondie, selon les auteurs.
Polyarthrite rhumatoïde
La prévalence de la DLI dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) est estimée à 5-10%, ce chiffre augmentant avec le dépistage croissant des patients atteints de PR. Le modèle tomodensitométrique prédominant est la pneumonie interstitielle ordinaire (PIU), suivie de la PINS, la première étant de moins bon pronostic. Il y a un consensus général sur le fait que les stéroïdes devraient être le traitement de première intention. La littérature actuelle ne fournit pas de preuves concluantes en faveur d’un traitement économe en stéroïdes, bien que le RTX ait montré quelques résultats prometteurs, écrivent Wu et Molyneaux.
L’étude INBUILD a évalué l’efficacité du nintedanib dans plusieurs sous-types de DLI de phénotype progressif. Bien que l’étude n’ait pas été conçue pour analyser spécifiquement l’effet chez les patients atteints de PR, le signal global était positif. Il semble donc probable qu’à l’avenir, les patients atteints de PR et présentant un tableau d’UIP plus fibrotique recevront un traitement antifibrotique plus tôt dans l’évolution de leur maladie.
Le lien entre le méthotrexate (MTX) et la DLI chez les patients atteints de PR constitue une controverse historique dans le traitement de la DLI par CTD : Certaines publications anciennes et de faible qualité suggèrent que le MTX est associé à la DLI fibrotique, mais ces études ont été réalisées avant l’utilisation de la tomodensitométrie. Des études beaucoup plus importantes et robustes ont récemment réfuté cette association et suggèrent que l’utilisation du MTX peut retarder l’apparition de l’ILD. Une étude a comparé l’exposition au MTX chez des patients atteints de PR avec DLI (n=410) par rapport à des patients sans DLI (n=673) et a montré que l’utilisation du MTX était associée à un risque plus faible de développer une PR-DLI (OR 0,43 ; IC à 95% 0,26-0,69). Cette constatation a été confirmée dans une étude de cohorte prospective multicentrique portant sur plus de 2000 patients atteints de PR nouvellement diagnostiquée. Plusieurs autres études ont encore étayé ces résultats et le MTX ne devrait donc plus être arrêté systématiquement chez les patients atteints de rhumatisme avec une maladie articulaire bien contrôlée qui développent une ILD, concluent les auteurs.
Myopathies inflammatoires idiopathiques
Les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) sont un groupe de maladies comprenant la polymyosite, la dermatomyosite et le syndrome des anti-synthétases (SAS). Les modèles de DLI les plus courants sont la PNE et la pneumonie organisatrice, qui peuvent souvent se produire simultanément. Les patients présentant le sous-type d’anticorps anti-MDA5 développent souvent un phénotype clinique amyopathique et rapidement évolutif qui ressemble à une pneumonie interstitielle aiguë. Ils nécessitent souvent une approche thérapeutique agressive et combinée similaire au traitement de la pneumonie interstitielle aiguë.
Comme pour les autres DLC-ILD, les stéroïdes sont le traitement de première intention, mais les récidives sont fréquentes et l’ajout d’un agent thérapeutique de deuxième ligne est souvent nécessaire pour obtenir une rémission. Une revue systématique a conclu que l’administration intraveineuse de CYC pendant 6 à 12 mois améliorait la fonction pulmonaire et l’aspect du scanner chez plus de la moitié des patients et récupérait la force musculaire chez quatre cinquièmes d’entre eux. Le rituximab s’est révélé prometteur dans une petite étude pilote menée sur 10 sujets atteints d’ASA qui ont rechuté après un traitement immunosuppresseur initial : Chez la majorité des patients (9 sur 10), le rituximab a stabilisé ou amélioré la fonction pulmonaire. Une autre série de cas rétrospective monocentrique évaluant l’efficacité à long terme du RTX chez 34 patients atteints d’ASA (durée médiane de suivi de 52 mois) a rapporté une amélioration de 24% de la CVF médiane et de 17% de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone dans les poumons.
Le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine, a fait ses preuves en tant que traitement complémentaire aux stéroïdes et également en combinaison avec d’autres immunosuppresseurs. Cependant, les preuves ne sont pas claires et, compte tenu de la mortalité élevée, il y a un besoin urgent de découvrir des traitements pour cette cohorte, selon les auteurs. Leur conclusion : une surveillance étroite de la fonction pulmonaire est généralement indispensable pour guider le début du traitement et évaluer la réponse. L’utilisation d’antifibrotiques est un domaine prometteur, mais soulève d’autres questions concernant le moment du début du traitement et si l’utilisation se fait en cas d’immunosuppression concomitante ou en tant que traitement unique.
Littérature :
- Wu Z, Molyneaux PL : Choosing pharmacotherapy for ILD in patients with connective tissue disease. Breathe 2021 ; 17 : 210114 ; doi : 10.1183/20734735.0114-2021.
InFo DOULEUR & GERIATRIE 2022 ; 4(1-2) : 26-27
