Il existe jusqu’à six isoformes de SGLT, dont SGLT2 qui a fait l’objet d’une attention particulière au cours des dernières années en raison de son importance dans le diabète sucré de type 2. Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent la glycémie, mais permettent également de contrôler la pression artérielle chez les patients hypertendus et ont un effet positif sur le système cardiovasculaire.
Les inhibiteurs de SGLT2 (SGLT2i) interfèrent avec la fonction de SGLT2, empêchant ainsi l’absorption du glucose et permettant son excrétion dans l’urine. Bien que les inhibiteurs de SGLT2 ne soient pas des médicaments de première ligne, ils sont utilisés en combinaison avec d’autres agents pour contrôler l’hyperglycémie chez les personnes atteintes de diabète sucré. Ils ont en outre l’effet secondaire de faire baisser la tension artérielle indépendamment du taux de glycémie. Priscilla Ahwin et Diana Martinez, du département des sciences biomédicales de la Cooper Medical School de l’université Rowan à Camden, aux États-Unis, ont étudié la fonction des inhibiteurs du SGLT2 dans un article de synthèse, notamment l’importance du récepteur SGLT2 dans la régulation de la glycémie et de la pression artérielle [1].
SGLT2 se trouve dans le tubule proximal précoce du néphron. Lorsque le corps commence à produire un filtrat qui devient finalement de l’urine excrétable, le rôle de SGLT2 dans le néphron est de réabsorber le glucose du filtrat. Plus de 90% du glucose réabsorbé à partir du filtrat est attribué à SGLT2, les 10% restants étant attribués à SGLT1. De plus, SGLT2 a également un effet sur la pression artérielle, car SGLT2i ne contrôle pas seulement les valeurs glycémiques, mais a également un effet secondaire sur la pression artérielle. En outre, SGLT2 n’est pas seulement présent dans les reins, mais également dans le système nerveux central. Les récepteurs SGLT2 pourraient exercer des effets cardioprotecteurs par le biais de mécanismes du système nerveux central, en influençant des zones impliquées dans la régulation cardiorespiratoire.
SGLT2i entraînent l’excrétion de glucose
L’un des risques les plus importants pour les patients diabétiques est l’hyperglycémie et ses conséquences. Le rein est un régulateur important de l’homéostasie glycémique, et ce processus dépend en grande partie de SGLT2. Lorsque les déchets s’accumulent dans le rein, ils sont mélangés à des substances utiles telles que le glucose. Le rôle du rein est de filtrer le glucose en retour dans le corps et d’éliminer les déchets dans l’urine. SGLT2 fonctionne selon un processus en deux étapes au cours duquel le glucose et le sodium entrent dans le corps cellulaire par le transporteur SGLT2. L’accumulation de glucose dans la cellule entraîne sa sortie dans le plasma par le transporteur de glucose 2 (GLUT2), et l’ATPase sodium-potassium assure le maintien de la concentration de sodium en pompant le sodium dans le plasma. Dans un modèle animal chez les primates, la tofogliflozine et la phlorizine, des inhibiteurs compétitifs de SGLT2, ont entraîné l’excrétion de glucose dans l’urine.
Les SGLT2i sont une nouvelle classe d’antidiabétiques qui provoquent une glucosurie en inhibant la captation du glucose dans le tubule proximal du néphron. Après l’introduction d’un inhibiteur de SGLT2, le transport médié par SGLT1 augmente comme mesure compensatoire en cas de glucosurie. Cependant, l’inhibition de SGLT2 atténue l’hyperglycémie et augmente le glucose urinaire. Au lieu de cela, il migre à travers le néphron, est éliminé dans l’urine et réduit ensuite la glycémie. Des études ont montré que les SGLT2i ne réduisent pas seulement la glycémie, mais aussi la pression artérielle chez les personnes souffrant d’hypertension. Le mécanisme par lequel la pression artérielle est abaissée n’est pas encore totalement élucidé, mais il est possible que la diurèse osmotique et natriurétique réduise le volume de plasma circulant, ce qui entraîne finalement une baisse de la pression artérielle, écrivent Ahwin et Martinez. En outre, SGLT2 peut influencer le système nerveux sympathique.
Une étude de Seman et al. a montré que l’empagliflozine SGLT2i provoquait une glycosurie dose-dépendante chez des sujets masculins sains, sans provoquer d’hypoglycémie [2]. De la même manière, une étude de phase 1 portant sur la substance active a montré qu’une augmentation de la dose entraînait une plus grande excrétion cumulée de glucose. Une dose unique d’empagliflozine peut entraîner une excrétion urinaire de glucose de 46,3 à 89,8 g en 24 heures, contre 5,84 g pour le placebo. En fin de compte, le traitement par l’empagliflozine a stimulé l’excrétion urinaire du glucose, ce qui a entraîné une réduction aiguë de la glycémie et une réduction chronique de l’HbA1c.
L’empagliflozine a entraîné une baisse cliniquement significative de la tension artérielle
Dans une autre étude, l’empagliflozine s’est révélée efficace chez des patients souffrant à la fois de diabète et d’hypertension [3]. Des personnes souffrant d’hypertension et de diabète de type 2 ont été recrutées et un groupe a reçu soit l’empagliflozine soit un placebo pendant 12 semaines. Les résultats ont montré que l’empagliflozine 10 mg a réduit la pression artérielle de 3,44 mmHg, tandis que l’empagliflozine 25 mg a réduit la pression artérielle de 4,16 mmHg. En accord avec cette étude, Ferdinand et al. ont mené une étude dans laquelle les patients sous empagliflozine vs placebo ont présenté une réduction significative de la pression artérielle systolique ambulatoire sur 24 heures à la semaine 24 [4]. En outre, l’effet était comparable à celui des monothérapies antihypertensives conventionnelles. Les effets cardiorénaux de SGLT2i semblent toutefois varier selon l’ethnie : Une étude de Kunutsor et al. a montré que les patients asiatiques et blancs atteints de DT2 sous SGLT2i présentaient un risque plus faible d’événements cardiovasculaires graves et un risque plus faible de néphropathie [5]. Cependant, des différences régionales dans l’efficacité du SGLT2i n’ont pas été observées.
L’émergence des inhibiteurs de SGLT2 montre que SGLT2 régule spécifiquement la glycémie en réabsorbant le glucose par le tubule proximal précoce, concluent les auteurs. Outre la réduction de la glycémie, les SGLT2i ont également réduit la pression artérielle chez les diabétiques souffrant d’hypertension et ont montré des effets positifs sur le risque cardiovasculaire.
Littérature :
- Ahwin P, Martinez D. : The relationship between SGLT2 and systemic blood pressure regulation. Hypertens Res 2024 ; 47 : 2094-2103 ; doi : 10.1038/s41440-024-01723-6.
- Seman L, et al : Empagliflozin (BI 10773), un inhibiteur puissant et sélectif du SGLT2, induit une glucosurie dose-dépendante chez des sujets sains. Clin Pharm Drug Dev 2013 ; 2 : 152-161.
- Tikkanen I, et al. : Rôle potentiel des inhibiteurs du cotransporteur 2 du glucose sodique dans le traitement de l’hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016 ; 25 : 81-86.
- Ferdinand KC, et al : Effets antihyperglycémiques et sur la pression sanguine de l’empagliflozine chez les patients noirs atteints de diabète sucré de type 2 et d’hypertension. Circulation 2019 ; 139 : 2098-2109.
- Kunutsor SK, et al : Racial, ethnic and regional differences in the effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and glucagon-like peptide 1 receptor agonists on cardiovascular and renal outcomes : a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. J R Soc Med 2023 ; doi : 10.1177/01410768231198442.
InFo DIABETOLOGIE & ENDOKRINOLOGIE 2024 ; 1(3) : 21