De nouvelles données sur le traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne ont été présentées à l’ASCO GI à San Francisco. Les analyses post-hoc confirment systématiquement que le statut mutationnel RAS est un élément important dans la décision thérapeutique et qu’il doit absolument être clarifié.
Les nouveaux résultats des sous-analyses du statut mutationnel des tumeurs du cancer colorectal métastatique (mCRC) de l’étude FIRE-3, de l’étude OPUS et de l’étude CECOG/CORE2 permettent à la médecine de faire un pas de plus vers un traitement personnalisé du mCRC.
Avantage de survie avec le cetuximab dans le RAS de type sauvage
L’étude FIRE-3 a été la première étude tête-à-tête de phase III à tester les anticorps cetuximab et bevacizumab l’un contre l’autre. Le groupe de patients est composé de patients atteints de KRAS et de mCRC qui ont reçu un traitement de première ligne. Le critère d’évaluation principal de l’étude est le taux de réponse global. Au total, 592 patients ont été traités dans 150 centres entre 2007 et 2012. La randomisation a été effectuée 1:1 dans deux bras de traitement : d’une part, chimiothérapie FOLFIRI plus cétuximab, d’autre part, FOLFIRI en combinaison avec le bévacizumab. Bien que le critère d’évaluation principal de l’étude n’ait pas été atteint, le taux de réponse global des deux groupes de traitement ne différant que de 4%, un avantage de survie globale de 3,7 mois (HR=0,77 ; p-value=0,017) a été observé dans le groupe de traitement par Erbitux® (cetuximab, n=297).
Dans sa présentation à l’ASCO GI en janvier 2014 à San Francisco, le PD Dr. med. Sebastian Stintzing, Munich, a donné des informations sur l’évaluation des différents sous-groupes. Cette analyse a examiné l’effet de différentes mutations tumorales dans la chaîne de signalisation de l’EGFR. La population de patients a été analysée en termes de mutations KRAS (exons 2, 3 et 4), NRAS (exons 2, 3 et 4), BRAF et PIK3CA, et les résultats des deux bras de traitement sur le taux de réponse global, la survie sans progression et la survie globale ont été examinés.
La répartition des résultats par type de mutation a également montré, comme dans l’analyse globale, que les bras de traitement ne diffèrent pas significativement en termes de taux de réponse global et de survie sans progression et que les patients bénéficient de manière comparable des traitements. “Mais si nous regardons les résultats de la survie globale dans tous les types de RAS sauvages, nous constatons un net avantage de la combinaison de la chimiothérapie FOLFIRI et du cétuximab”, a souligné le PD Dr Stintzig. Si l’on compare les deux bras de traitement, les patients du groupe cétuximab bénéficient d’une prolongation de la survie globale de 7,5 mois supplémentaires, et ce avec un rapport de risque de 0,7 (Fig. 1).
La différence de survie médiane de 33,1 vs. 25,6 mois est statistiquement significative avec une valeur de p de 0,011. La raison pour laquelle les patients bénéficient clairement du cetuximab en termes de survie globale, mais pas en termes de survie sans progression, n’est pas encore claire et nécessite des recherches supplémentaires.
“Pour les patients présentant une tumeur mutée RAS, aucune supériorité n’a pu être démontrée pour aucun des bras de traitement”, poursuit le PD Dr Stintzing. Comme l’ont montré les analyses précédentes, il est à nouveau confirmé ici que le statut mutationnel RAS est une clé importante pour un traitement adapté du mCRC.
Si l’on considère le sous-groupe de patients atteints de tumeurs mutées BRAF, les résultats sont comparables en termes de taux de réponse globale, de survie sans progression et de survie globale. La situation est similaire pour le traitement des mutations PIK3CA : Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux thérapies combinées en termes de taux de réponse et de survie globale. La survie sans progression a été plus longue pour les mutations PIK3CA dans le bras de traitement par bevacizumab, mais ce résultat n’était pas non plus statistiquement significatif.
Les résultats de la nouvelle analyse de sous-groupe peuvent être résumés comme suit :
- La clarification du statut mutationnel RAS (KRAS et NRAS) chez les patients atteints de mCRC avant le traitement est essentielle pour un choix thérapeutique adéquat.
- Les patients de tous les types sauvages de RAS ont bénéficié d’un avantage de survie cliniquement significatif lorsque le traitement de première ligne consistait en une combinaison de cetuximab plus chimiothérapie FOLFIRI.
- L’effet sur la survie globale était comparable pour le cétuximab et le bévacizumab chez les patients atteints de tumeurs mutées BRAF ou PIK3CA.
Des nouvelles de l’étude OPUS et de l’étude CECOG/CORE2
De nouveaux résultats de l’étude OPUS ont également été présentés à San Francisco. L’étude OPUS est une étude de phase II qui a évalué l’efficacité du cétuximab en association avec la chimiothérapie FOLFOX4 par rapport à une monothérapie avec FOLFOX4. Il est apparu que les patients atteints de mCRC et présentant un statut tumoral de type sauvage RAS bénéficiaient nettement d’un traitement de première ligne par cétuximab [1]. Cela vaut à la fois pour le taux de réponse et pour la survie sans progression. Le taux de réponse du traitement combiné avec le cétuximab (61,1%) était nettement supérieur à celui de la chimiothérapie seule (30,4%), la différence étant statistiquement significative. Le résultat de la survie sans progression a également été nettement meilleur en faveur du traitement combiné, avec 12 mois contre 5,8 mois (HR=0,43 ; p=0,018). En revanche, les patients présentant une mutation KRAS ou NRAS ne bénéficient pas de l’administration de cetuximab en plus de FOLFOX4. Afin de maximiser le bénéfice pour le patient, les auteurs recommandent d’administrer le traitement combiné aux patients atteints de tumeurs de type sauvage, mais pas s’ils présentent une mutation. Cependant, en raison du faible nombre de patients, des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer les résultats.
Les analyses du statut mutationnel de l’étude CECOG/CORE2 confirment également son importance dans le traitement de première ligne du mCRC : les patients RAS de type sauvage traités par un traitement combiné de FOLFOX4 et de cetuximab (soit toutes les semaines, soit toutes les deux semaines) ont enregistré une augmentation significative de la survie globale de 28,5 mois contre 16,3 mois pour les patients RAS mutés (HR=0,43 ; p=0,0199) [2]. Cependant, les résultats concernant le taux de réponse global et la survie sans progression n’ont pas atteint la significativité statistique.
Source : “Oral Abstract Session : Cancers of the Colon and Rectum” ASCO GI – Symposium sur les cancers gastro-intestinaux, 16-18 janvier 2014, San Francisco
Littérature :
- Tejpar S, et al : Effect of KRAS and NRAS mutations on treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated first-line with cetuximab plus FOLFOX4 : New results from the OPUS-study. Poster LBA444, présenté à l’ASCO GI 2014, San Francisco.
- Brodowicz T, et al : FOLFOX4 plus cetuximab administré toutes les semaines ou toutes les deux semaines en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique (mCRC) de type sauvage (wt) KRAS et NRAS. Poster LBA391, présenté à l’ASCO GI 2014, San Francisco.
InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; (2)1 : 21-22
