Les dermatoses bulleuses auto-immunes constituent un groupe cliniquement et immunopathologiquement hétérogène de maladies auto-immunes rares. Chez les patients d’âge mûr présentant des démangeaisons et des bulles rebondies, la pemphigoïde bulleuse figure en tête des diagnostics différentiels. Chez les patients présentant des érosions au niveau de la muqueuse buccale (“stomatite aphteuse réfractaire”), éventuellement associées à des bulles/érosions sur la peau kératinisée, le diagnostic différentiel doit toujours être posé en pensant à la présence d’une dermatose bulleuse auto-immune. L’anamnèse concernant l’épistaxis, la dysphagie et la dyspnée est essentielle dans ce cas, tout comme l’inspection minutieuse des muqueuses conjonctivales et génitales. Le traitement des dermatoses bulleuses auto-immunes doit être effectué dans des centres spécialisés. Grâce à de nouvelles options thérapeutiques telles que le rituximab et l’immunoadsorption, même les formes graves peuvent être bien traitées dans la plupart des cas. La détermination de l’antigène cible est non seulement importante pour l’établissement d’un diagnostic précis, mais peut également indiquer la présence d’un processus paranéoplasique.
Les dermatoses bulleuses auto-immunes sont un groupe de maladies auto-immunes qui ont en commun l’apparition d’auto-anticorps dirigés contre les molécules de structure et d’adhésion de la peau ou des muqueuses. La dérégulation de l’immunité humorale adaptative et de l’immunité cellulaire entraîne l’apparition de fissures qui se traduisent cliniquement par des cloques et des érosions de la peau et/ou des muqueuses.
En ce qui concerne la localisation des fissures, il est possible de classer les dermatoses bulleuses auto-immunes en deux groupes principaux :
1. Dermatoses bulleuses auto-immunes avec perte d’adhérence intraépithéliale
– Maladies pemphigus
2. dermatoses bulleuses auto-immunes avec perte d’adhérence sous-épithéliale
– Maladies pemphigoïdes
– Dermatose linéaire à IgA
– Epidermolyse bulleuse acquise
– Dermatite herpétiforme de Duhring
Maladies pemphigus
Dans les maladies du groupe pemphigus, la perte du contact intraépithélial cellule-cellule est due à des auto-anticorps dirigés contre les protéines des desmosomes (Fig. 1), avec pour conséquence la formation d’un clivage intraépidermique superficiel. On peut distinguer différentes formes de pemphigus sur le plan clinique et immunopathologique.
Le pemphigus vulgaire représente environ 80% des pemphigus, qui se manifeste de préférence entre la quatrième et la sixième décennie et dont l’incidence est de 0,1-0,5/100 000/an. L’étiopathogénie est toujours la présence d’auto-anticorps contre la desmogléine 3. Au début de la maladie, les érosions de la muqueuse buccale sont généralement très douloureuses (Fig. 2A) et il n’est pas rare que le patient soit présenté pour la première fois à un spécialiste de l’oto-rhino-laryngologie. Dans le pemphigus vulgaire, on trouve également des anticorps contre la desmogléine 1, avec une atteinte consécutive de la peau kératinisée. (Fig. 2B et D). L’aspect clinique sur la peau se caractérise par des cloques extrêmement vulgaires avec un toit fin, qui se rompent rapidement et ne se présentent donc généralement plus comme des cloques, mais comme des érosions (secondairement croûteuses). Le phénomène de Nikolski I (expulsion des couches supérieures de l’épiderme par traction tangentielle sur une peau intacte) peut être déclenché lors de l’examen clinique.
En revanche, dans la deuxième maladie pemphigus la plus fréquente – le pemphigus foliacé – les auto-anticorps ne sont dirigés que contre la desmogléine 1 et non contre la desmogléine 3. Conformément au modèle d’expression des desmogléines, cette maladie touche donc exclusivement les zones de peau kératinisée et non les muqueuses. Là encore, on ne trouve presque jamais de vésicules intactes, mais des érosions surfaciques avec parfois des desquamations en forme de feuilles. Les manifestations cutanées commencent souvent au niveau du crâne poilu, du visage ou des gouttières sudoripares antérieures et postérieures, puis s’étendent vers la périphérie.
Le pemphigus paranéoplasique, très rare, est notamment associé à des hémopathies malignes (principalement des lymphomes non hodgkiniens à cellules B) et présente des auto-anticorps dirigés à la fois contre des structures cibles desmosomales et non desmosomales. Il se caractérise cliniquement par des érosions et des ulcères douloureux étendus des muqueuses (surtout la bouche, les lèvres, l’œsophage), une atteinte conjonctivale et des lésions cutanées polymorphes.
Le pemphigus à IgA (caractérisé par des dépôts intra-épidermiques d’IgA dans la biopsie cutanée pour immunofluorescence directe, Fig. 3C) est la plus rare des variantes de pemphigus. Cliniquement, on observe des pustules et des vésicules sur fond érythémateux, principalement dans les zones intertrigineuses (fig. 3A et B).
Tous les patients chez qui un pemphigus a été diagnostiqué doivent faire l’objet d’une anamnèse médicamenteuse minutieuse, car des médicaments tels que la pénicillamine (qui n’est toutefois que très rarement utilisée aujourd’hui dans le traitement des maladies rhumatismales), mais aussi les inhibiteurs de l’ECA tels que le captopril, l’énalapril ou le lisinopril, peuvent induire un pemphigus.
Dermatoses auto-immunes vésicantes avec perte d’adhérence sous-épithéliale
Dans les pemphigoïdes, les bulles sur la peau apparaissent beaucoup plus stables et rebondies que dans les pemphigoïdes en raison de la formation d’un clivage sous-épidermique plus profond. Souvent, les patients souffrent de fortes démangeaisons. Le tableau clinique est hétérogène.
La pemphigoïde bulleuse (BP) est la dermatose bulleuse auto-immune la plus fréquente, avec une incidence de 12 à 21 cas pour 1 000 000 d’habitants/an. L’âge principal de survenue de la maladie se situe entre 60 et 90 ans et, suite à l’augmentation générale de l’espérance de vie, l’incidence a fortement augmenté ces dernières années. La pemphigoïde bulleuse se caractérise par la présence d’auto-anticorps contre deux protéines structurelles hémidesmosomales de la zone de la membrane basale : BP180 et/ou (plus rarement) BP230. (Fig.1). Cliniquement, la pemphigoïde bulleuse se présente sous la forme de bulles pleines remplies de liquide séreux, d’érythèmes disséminés et de lésions urticariennes, suivies d’érosions et de croûtes. (Fig. 4A et B). Les muqueuses sont également touchées dans 10 à 30% des cas. A un stade prémonitoire, la maladie peut évoluer pendant des mois, voire des années, sans formation de bulles. Chez les patients âgés présentant un prurit important et des lésions cutanées polymorphes (foyers d’eczéma, plaques d’aspect urticarien, excoriations consécutives au prurit), il faut donc toujours penser à un stade pré-bulleux d’un BP dans le cadre du diagnostic différentiel.
Le terme pemphigoïde des muqueuses désigne un groupe hétérogène de maladies rares appartenant au spectre des dermatoses bulleuses auto-immunes, qui s’accompagnent d’une formation de bulles sous-épithéliales ou sous-épidermiques et dans lesquelles les modifications inflammatoires chroniques se produisent principalement au niveau des muqueuses. La formation de bulles est provoquée par des auto-anticorps dirigés contre les molécules d’adhésion de la zone de jonction dermo-épidermique, et au moins dix antigènes cibles différents ont été identifiés. Le plus souvent, on trouve des auto-anticorps circulants IgG et/ou IgA contre la BP180. Plus rarement, des auto-anticorps contre la BP230, la laminine-332, l’intégrine α6β4 ou le collagène VII sont détectés (Fig. 1). L’identification de l’antigène cible est d’une grande importance, car pour un sous-type (pemphigoïde antilaminine-332), une association avec des tumeurs malignes a été décrite dans 30% des cas et une exclusion tumorale correspondante devrait être effectuée. Cliniquement, la pemphigoïde des muqueuses peut en principe toucher toutes les muqueuses à épithélium pavimenteux stratifié. L’atteinte de la muqueuse buccale est la plus fréquente, avec initialement un tableau de gingivite desquamative. L’atteinte oculaire débute généralement de manière unilatérale sous la forme d’une conjonctivite, et évolue vers un raccourcissement des fornix, un symblépharon, un trichiasis, des synéchies et une atrophie de la cornée avec un risque de cécité. (Fig. 5A et B). Des croûtes endonasales, une épistaxis, une dysphagie, un enrouement et un stridor sont observés en cas d’atteinte nasopharyngée ou laryngée. (Fig. 5C et D). Chez les hommes, l’atteinte génitale peut entraîner des adhérences entre le gland du pénis et le prépuce, et chez les femmes, un déplacement de l’introitus vaginae. Une atteinte cutanée – cliniquement similaire à la pemphigoïde bulleuse – est observée dans environ 20% des cas.
La pemphigoïde gestationnelle (PG) est une dermatose rare de la grossesse qui peut survenir au cours des deuxième et troisième trimestres ou dans le post-partum immédiat et dont la physiopathologie est très proche de celle de la pemphigoïde bulleuse. Comme pour ce dernier, les antigènes cibles décisifs sont le BP180 et, beaucoup plus rarement, le BP230. La cause du développement des auto-anticorps n’a pas encore été élucidée. Le système HLA semble jouer un rôle important dans la prédisposition génétique. Il est suggéré que la présentation d’auto-antigènes placentaires avec des molécules HLA de classe II paternelles entraîne l’induction d’auto-anticorps. Cliniquement, le développement d’efflorescences spécifiques est souvent précédé d’un stade prodromique avec un prurit intense. Les lésions cutanées commencent généralement au niveau périombilical (Fig. 6B) et peuvent ensuite s’étendre à l’ensemble du tégument. Les lésions les plus fréquentes sont des papules et/ou des plaques urticariennes, qui peuvent parfois se présenter sous forme de cocardes. Ce n’est qu’au cours de l’évolution que la plupart des patientes développent des vésicules groupées ou des vésicules rebondies (Fig. 6).
La dermatose linéaire à IgA (LAD) est la dermatose bulleuse auto-immune la plus fréquente de l’enfance et débute alors généralement avant l’âge de six ans. Chez l’adulte, une première manifestation est possible à tout âge, mais plus souvent après 60 ans. Comme la pemphigoïde des muqueuses, elle est considérée comme une pathologie hétérogène. Il se caractérise par des dépôts linéaires de type IgA le long de la zone de jonction dermo-épidermique dans la biopsie cutanée pour immunofluorescence directe. Les auto-anticorps IgA sont le plus souvent dirigés contre une protéine de 97 kDa (LABD-97) et une protéine de 120 kDa (LAD-1), qui résultent du clivage protéolytique de la partie extracellulaire de la BP180. Cliniquement, les bulles sont souvent anulaires ou polycycliques sur une peau saine ou érythémateuse, avec une prédilection pour le visage (en particulier la région péribuccale et les oreilles), la région anogénitale et, plus rarement, le tronc, les mains et les pieds. (ill.7). Au niveau des muqueuses, en particulier des conjonctives, il peut y avoir, comme dans la pemphigoïde des muqueuses, une formation de cicatrices pouvant aller jusqu’à la cécité.
Le tableau clinique de l’épidermolyse bulleuse acquise (EBA), dont l’étiopathogénie est la présence d’anticorps de classe IgG (et IgA) contre le collagène VII (Fig. 1), varie considérablement. Dans la variante mécano-bulleuse, la peau présente une forte vulnérabilité et on observe des bulles et des érosions qui cicatrisent ou se transforment en milia, en particulier au niveau des zones soumises à des contraintes mécaniques telles que le dos des mains, les coudes, les genoux, la région sacrée et les orteils. Dans les variantes inflammatoires, cette maladie présente un tableau clinique qui peut être difficile à distinguer de la pemphigoïde bulleuse ou de la pemphigoïde muqueuse.
La dermatite herpétiforme de Duhring est une sous-catégorie cutanée rare des maladies sensibles au gluten. Il y a quelques années, la transglutaminase épidermique (transglutaminase 3) ainsi que la transglutaminase tissulaire (transglutaminase 2) ont été identifiées. Les patients atteints de cette maladie développent des papules et des vésicules principalement sur les faces d’extension des membres, sur la tête velue, au niveau glutéal et sacré. Il s’agit d’un phénomène extrêmement prurigineux. La maladie de Duhring doit donc être envisagée chez tout patient présentant des excoriations de grattage au premier plan dans la zone des sites de prédilection mentionnés.
Diagnostic des dermatoses bulleuses auto-immunes
Les biopsies de peau pour un examen histologique conventionnel permettent de visualiser la localisation de la fente.
Cependant, l’étalon-or du diagnostic est la détection d’auto-anticorps liés aux tissus (IgG, IgA et/ou facteur C3 du complément) dans des biopsies de la peau ou des muqueuses par immunofluorescence directe. La localisation des anticorps au niveau intercellulaire dans l’épiderme ou le long de la zone de jonction dermo-épidermique permet de distinguer immédiatement la présence d’une pemphigus ou d’une maladie appartenant au spectre des dermatoses bulleuses sous-épithéliales auto-immunes. En cas de prédominance de précipités de l’isotype IgA, un pemphigus à IgA (fig. 3C), une dermatose à IgA linéaire ou une maladie de Duhring peuvent être diagnostiqués, en fonction du modèle ( tab. 1).
En complément des biopsies de la peau (muqueuse) et pour caractériser précisément les différentes sous-formes, il est nécessaire de procéder à des examens sérologiques. L’immunofluorescence indirecte sur l’œsophage des singes et sur la peau humaine de la fente saline s’est établie comme test de dépistage. L’identification des antigènes cibles se fait ensuite à l’aide de différents tests ELISA et, le cas échéant, d’immunoblots spécifiques.
Les concentrations d’auto-anticorps dans le sérum des patients atteints de pemphigus et de pemphigoïde sont généralement bien corrélées à l’activité de la maladie et sont donc également appropriées pour le suivi de l’activité de la maladie et l’évaluation des besoins thérapeutiques ultérieurs.
Traitement des dermatoses bulleuses auto-immunes
En général, le traitement des dermatoses bulleuses auto-immunes dépend de la gravité d’une part et de la sous-forme diagnostiquée d’autre part. Dans le cas, par exemple, d’une pemphigoïde bulleuse localisée légère, un simple traitement local avec des stéroïdes de classe IV très puissants (pommade au propionate de clobétasol 0,05%) peut être suffisant. Dans la plupart des cas, cependant, une administration systémique de corticostéroïdes est indiquée en association avec d’autres immunosuppresseurs (par exemple, azathioprine, mycophénolate mofétil, ciclosporine, méthotrexate, cyclophosphamide). La dapsone est le traitement de première intention de la dermatose à IgA linéaire, de la dermatite herpétiforme de Duhring et de la pemphigoïde muqueuse purement orale non compliquée. Dans les cas graves ou résistants au traitement, les immunoglobulines intraveineuses (IVIG), l’immunoadsorption et/ou le rituximab peuvent être utilisés. Ces dernières années, plusieurs rapports de cas ont également été publiés, démontrant l’efficacité d’un traitement par l’omalizumab, un anticorps anti-IgE, dans la pemphigoïde bulleuse. Cependant, cela nécessite des études standardisées supplémentaires concernant le dosage et la durée d’utilisation.
La prise en charge des patients atteints de dermatoses bulleuses auto-immunes doit se faire dans des centres spécialisés et nécessite une approche interdisciplinaire impliquant les ophtalmologues, les ORL, les dentistes, les gynécologues, les gastro-entérologues et le médecin dermatologue en tant que coordinateur, en particulier en présence d’un sous-type avec atteinte muqueuse.
Littérature :
- Schmidt E, Zillikens E : Diagnostic et traitement des dermatoses bulleuses auto-immunes. Dtsch Arztebl International 2011 ; 108(23) : 399-405.
Littérature complémentaire :
- Hertl M (éd.) : Maladies auto-immunes de la peau. Pathogenèse, diagnostic, prise en charge. 3ème édition. Vienne – New York : Springer-Verlag 2011.
- Marazza G, et al : Incidence de la pemphigoïde bulleuse et du pemphigus en Suisse : une étude prospective de 2 ans. Br J Dermatol 2009 ; 161(4) : 861-868.
- Kneisel A, Hertl M : Maladies bulleuses auto-immunes de la peau. Partie 1 : Manifestations cliniques. J Dtsch Dermatol Ges 2011 ; 9(10) : 844-856.
- Kneisel A, Hertl M : Maladies bulleuses auto-immunes de la peau. Partie 2 : diagnostic et traitement. J Dtsch Dermatol Ges 2011 ; 9(11) : 927-947.
- Kneisel A, Hertl M : Pemphigoïde bulleuse : diagnostic et traitement. Wien Med Wochenschr 2014 ; 164(17-18) : 363-371.
- Schmidt E, Zillikens D : Maladies pemphigoïdes. Lancet 2013 ; 381(9863) : 320-332.
- Hertl M, et al : Recommandations pour l’utilisation du rituximab (anticorps anti-CD20) dans le traitement des maladies bulleuses auto-immunes. J Dtsch Dermatol Ges 2008 ; 6(5) : 366-373.
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2017 ; 27(1) : 18-25
