Mécanismes de la neurodégénérescence dans la sclérose en plaques

Jusqu’à présent, tous les détails de la physiopathologie de la sclérose en plaques n’ont pas encore été entièrement élucidés. Mais une conclusion importante a pu être tirée : plus on intervient tôt dans la maladie, mieux c’est. La recherche se concentre donc sur la compréhension des mécanismes de la neurodégénérescence et, au cours de celle-ci, sur le développement de stratégies neuroprotectrices.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune qui débute en périphérie, par exemple dans les ganglions lymphatiques. C’est là que se produit une mauvaise régulation des différentes cellules immunitaires. Cette mauvaise régulation entraîne une infiltration des cellules T activées dans le SNC et, finalement, le début de la SEP [1]. Certaines cellules immunitaires s’installent alors et des médiateurs inflammatoires sont libérés en permanence, ce qui entraîne des lésions des cellules nerveuses. Plus tard dans la maladie, le nombre de cellules inflammatoires dans le SNC diminue au profit d’une réaction inflammatoire “organisée”. Celle-ci poursuit la destruction des cellules nerveuses et la démyélinisation. Au cours de la maladie, le cerveau présente une atrophie corticale, une atrophie de la substance blanche, de la substance grise et du cervelet.

On considère qu’au début de la SEP, il y a une inflammation chronique du SNC. Cela entraîne la libération de différentes espèces réactives, telles que l’azote ou l’oxygène, le glutamate ou les cytokines. Outre le stress oxydatif, cela entraîne des dommages aux mitochondries et une démyélinisation. Un déficit énergétique et une redistribution des canaux ioniques en sont la conséquence. Il en résulte un déséquilibre ionique et un excès de calcium et de sodium. L’activation des enzymes de dégradation et le gonflement des cellules contribuent finalement aux dommages neuroaxonaux [2]. En résumé, on peut dire qu’une activité microgliale continue et une inflammation méningée sont associées à une lésion neuronale de la substance blanche et grise. Il existe un déséquilibre entre la charge de stress et la capacité de tampon neuronal. La compensation par des stratégies thérapeutiques anti-inflammatoires et donc la réduction du stress est une possibilité qui fait actuellement l’objet d’un suivi intensif. Mais le renforcement des voies de protection ne doit pas être négligé. Il a été démontré entre-temps que la modulation de la réponse immunitaire est bénéfique dans les phases précoces de la SEP. En conséquence, il existe un besoin clinique important de stratégies neuroprotectrices visant à renforcer la résistance neuronale face aux défis inflammatoires.

Sur les traces de la neurodégénérescence

Grâce à un séquençage de cellules uniques, il a été observé que la plupart des gènes exprimés de manière différentielle chez les patients atteints de SEP se trouvent dans les neurones excitateurs [3]. Cela déclenche à son tour, entre autres, une sécrétion de neurotransmetteurs, un métabolisme énergétique, une perméabilité mitochondriale et une réaction contre les protéines non pliées. L’excitotoxicité du glutamate offre maintenant un point de départ pour un éventuel rééquilibrage. En effet, les gènes des récepteurs du glutamate sont associés à des évolutions plus sévères de la SEP [4]. Il a été démontré que le GRM8, en particulier, est un puissant modulateur de l’excitotoxicité du glutamate et donc potentiellement neuroprotecteur. En effet, une activité GRM8 limite l’accumulation cytosolique et nucléaire toxique du calcium. En conséquence, l’activation du GRM8 pourrait être une approche thérapeutique efficace pour augmenter la résistance neuronale et contrecarrer la neurodégénérescence inflammatoire dans la SEP.

Littérature :