Mecanismos de neurodegeneração no foco da esclerose múltipla

Até à data, nem todos os detalhes da fisiopatologia da esclerose múltipla foram completamente elucidados. Mas foi feita uma descoberta importante: quanto mais cedo se intervir na doença, melhor ela será. Um dos focos da investigação é, portanto, a compreensão dos mecanismos de neurodegeneração e depois, no decurso desta, o desenvolvimento de estratégias neuroprotectoras.

A esclerose múltipla (EM) é uma doença auto-imune que começa na periferia – por exemplo, os gânglios linfáticos. Aí, ocorre uma má regulação das diferentes células imunitárias. Esta desregulamentação leva à infiltração das células T activadas no SNC e, por fim, ao aparecimento da EM [1]. Como resultado, certas células imunitárias assentam e certos mediadores inflamatórios são continuamente libertados, resultando em danos para as células nervosas. Mais tarde, no decurso da doença, o número de células inflamatórias no SNC diminui a favor de uma resposta inflamatória “organizada”. Isto conduz ainda mais ao desaparecimento das células nervosas e à desmielinização. Durante a doença, o cérebro mostra atrofia cortical, atrofia da matéria branca bem como da matéria cinzenta e do cerebelo.

Assume-se que a inflamação crónica do SNC está presente no início da EM. Isto liberta diferentes espécies reactivas, tais como azoto ou oxigénio, glutamato ou citocinas. Para além do stress oxidativo, isto leva a danos nas mitocôndrias e na desmielinização. O resultado é um défice energético e uma redistribuição dos canais iónicos. Existe um desequilíbrio iónico, bem como um excesso de cálcio e sódio. A activação de enzimas degradativas e o inchaço das células contribuem então, em última análise, para os danos neuroaxonais [2]. Em síntese, pode-se dizer que a actividade microglial contínua e a inflamação meníngea estão associadas à lesão neuronal da matéria branca e cinzenta. Existe um desequilíbrio entre a carga de stressor e a capacidade tampão neuronal. A compensação através de estratégias de terapia anti-inflamatória e, portanto, a redução da carga de stress é uma possibilidade que também está actualmente a ser intensamente perseguida. Mas o reforço das vias de protecção não deve ser descurado. Ficou agora demonstrado que a modulação da resposta imunitária nas fases iniciais da EM é benéfica. Consequentemente, existe uma grande necessidade clínica de estratégias neuroprotectoras destinadas a reforçar a resiliência neuronal aos desafios inflamatórios.

No trilho da neurodegeneração

Utilizando a sequenciação de células únicas, observou-se que a maioria dos genes expressos diferentemente em doentes com EM são encontrados em neurónios excitatórios [3]. Isto, por sua vez, desencadeia, entre outras coisas, secreção neurotransmissora, metabolismo energético, permeabilidade mitocondrial e uma reacção contra proteínas desdobradas. A excitotoxicidade do glutamato oferece agora um ponto de partida para um possível reequilíbrio. Isto porque os genes receptores do glutamato estão associados a cursos de EM mais severos [4]. O GRM8, em particular, demonstrou ser um potente modulador da excitotoxicidade do glutamato e, portanto, potencialmente neuroprotector. Isto porque a actividade do GRM8 limita a acumulação de cálcio tóxico citosólico e nuclear. Assim, a activação do GRM8 poderia ser uma abordagem terapêutica eficaz para aumentar a resistência neuronal e contrariar a neurodegeneração inflamatória na EM.

Literatura: