On sait peu de choses sur la genèse de la maladie de Crohn. L’examen de la voie de signalisation du TGF-β et du rôle de CYLD dans son inhibition a récemment fourni de nouvelles informations.
Malgré des recherches intensives, les mécanismes à l’origine de la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, ne sont pas encore élucidés. La pathogenèse est étroitement associée à un dysfonctionnement de la voie de signalisation du TGF-β. Chez les patients atteints de Crohn, on observe également une expression élevée de la protéine CYLD, qui est associée à la maladie intestinale. Il n’était toutefois pas clair jusqu’à présent si les deux observations étaient liées et, dans l’affirmative, comment elles l’étaient. Une étude récente fait la lumière sur ce sujet.
Que sait-on ?
La cytokine TGF-β (“Transforming Growth Factor Beta”) régule différentes réponses cellulaires telles que la différenciation, la prolifération, l’apoptose et l’oncogenèse. La manière exacte de le faire varie en fonction du contexte. Le TGF-β a notamment une action anti-inflammatoire et immunosuppressive. En se liant aux sérines thréonines kinases, il phosphoryle certains R-SMAD intracellulaires qui migrent ensuite sous forme de complexe dans le noyau cellulaire où ils inhibent ou favorisent l’expression de gènes spécifiques.
Cette transmission du signal est influencée par SMAD7. SMAD7 bloque le messager anti-inflammatoire TGF-β1, ce qui entraîne une réponse immunitaire accrue. La protéine agit donc en quelque sorte comme un adversaire du TGF-β. Il n’est généralement présent qu’en petites quantités. Des quantités plus importantes ont été observées dans les maladies inflammatoires de l’intestin.
CYLD joue également un rôle important. Cette enzyme code pour des protéines suppresseurs de tumeurs. Sous sa forme mutante, elle se manifeste sous la forme d’une cylindromatose familiale. D’abord découverts comme suppresseurs de tumeurs, les variants des mutations CYLD sont aujourd’hui associés à la maladie de Crohn. En effet, CYLD module SMAD7.
Forme d’épissure de CYLD comme clé
L’étude, dirigée par le Dr Yilang Tang et le Dr Sonja Reissig de l’Institut de médecine moléculaire de l’Université de Mayence, a examiné les cellules coliques de patients atteints de la maladie de Crohn et de sujets sans maladie inflammatoire de l’intestin. L’objectif était de comprendre l’interaction entre CYLD et la voie de signalisation du TGF-β.
Par la suite, l’équipe de chercheurs a vu ses observations précédentes confirmées : Les biopsies de patients atteints de Crohn ont montré une forte augmentation de l’expression de CYLD par rapport à des populations saines, ainsi qu’une altération de la voie de signalisation du TGF-β. En outre, les médecins moléculaires ont découvert le responsable de la perturbation de la voie de signalisation : une forme alternative d’épissage de CYLD.
L’épissage est un processus de transcription génétique au cours duquel la partie non écrite du gène (intron) est séparée de la partie codée (exon). Ce processus s’effectue selon différents modèles, ce qui explique pourquoi il peut y avoir des épissures alternatives. Alors que CYLD, avec SMAD3, favorise la signalisation du TGF-β, sCYLD, une forme courte d’épissage de CYLD, inhibe ce processus en augmentant l’activation de SMAD7. L’altération de la signalisation entraîne une hyperactivité des cellules T effectrices. Le mécanisme a été démontré chez l’animal. Par analogie avec les données des patients, il s’est avéré que les souris présentant une surexpression de sCYLD et de SMAD7 développaient une colite spontanée sévère. Les niveaux de sCYLD et de SMAD7 étaient corrélés à la gravité de la maladie.
La recherche se poursuit
Les résultats de l’étude apportent une contribution importante à la compréhension de la pathogenèse de la maladie de Crohn. Ils suggèrent que CYLD est directement lié à la maladie de Crohn et attirent l’attention sur le mécanisme d’épissage de CYLD. Sa régulation est importante sur le plan thérapeutique. Mais d’autres études portant sur un plus grand corpus de patients sont nécessaires pour évaluer cette possibilité. En ce qui concerne les autres maladies inflammatoires de l’intestin, l’importance du mécanisme d’épissage de CYLD doit également être étudiée plus en détail.
Source : Tang Y, et al : Alternative Splice Forms of CYLD Mediate Ubiquitination of SMAD7 to Prevent TGFB Signaling and Promote Colitis. Gastroenterol 2019 ; 156 : 692-707.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2019 ; 14(4) : 35
