Les tests prénataux non invasifs (TPNI) constituent une nouvelle méthode fiable de détection précoce des aneuploïdies les plus courantes. La sensibilité et la spécificité du NIPT pour la détection de la trisomie 21 fœtale sont de >99% avec un taux de faux positifs de 0,1-0,4%. Le TNIP peut être utilisé de manière judicieuse, en particulier chez les femmes présentant un risque accru d’aneuploïdie, par exemple en cas d’âge maternel avancé ou de risque accru lors du test du premier trimestre (ETT). Il est essentiel que les femmes enceintes bénéficient de conseils qualifiés pour décider de toute forme de diagnostic prénatal. Dans un collectif à très haut risque et en particulier en cas d’échographie anormale, le NIPT n’est pas indiqué en premier lieu, car environ 30% des anomalies chromosomiques ne sont pas détectées par NIPT.
En Suisse, le test dit du premier trimestre (ETT) est proposé à la majorité des femmes enceintes entre la 11e et la 14e semaine de grossesse (SSW). Il permet de calculer le risque de trisomie 21, 13 et 18 sur la base de l’âge maternel et de deux paramètres sériques maternels (bêta-HCG et PAPP-A), en combinaison avec la mesure échographique de la clarté nucale. La mesure de la clarté nucale, qui peut être élargie en cas de trisomie, mais aussi d’autres aberrations chromosomiques, de syndromes fœtaux ou de malformations, est réalisable lorsque la longueur du sommet du crâne du fœtus est comprise entre 45 et 84 mm. Avec une sensibilité d’environ 90% et un taux de faux positifs de 3-5%, il permet de détecter les anomalies chromosomiques numériques les plus courantes [1]. En Suisse, les coûts de l’échographie ainsi que de l’ETT sont pris en charge par les caisses d’assurance maladie. La plupart des femmes enceintes prennent l’option de l’échographie à la 11e-14e semaine de grossesse. Les résultats de l’ETT et de l’examen de grossesse à la 6e semaine de gestation sont également perçus (Fig. 1).
Les directives de protection de la maternité prévoient en outre un deuxième dépistage des organes fœtaux à la 20e-22e semaine de grossesse. SSW est prévue. Outre les malformations d’organes et la croissance de l’enfant, l’accent est également mis sur les “marqueurs mous” comme signes indirects d’aneuploïdie. Les marqueurs souples comprennent notamment l’os nasal hypoplasique, une artère sous-clavière droite aberrante (ARSA), les kystes du plexus choroïde ou le “white spot” dans le cœur. Les inconvénients des marqueurs souples sont leur faible sensibilité et leur taux élevé de faux positifs [2]. Une troisième échographie à la 30e-32e semaine de grossesse est nécessaire. L’utilisation de l’échographie à partir de la 8e semaine de grossesse est une pratique courante, car de nombreuses pathologies du fœtus, notamment un retard de croissance tardif, des anomalies du liquide amniotique, mais aussi des malformations du cerveau, du tractus urogénital et du tractus gastro-intestinal, ne peuvent souvent être diagnostiquées qu’au troisième trimestre.
Si l’ETT révèle une évaluation du risque supérieure au risque moyen d’une femme enceinte de 35 ans (1:300) ou si des anomalies échographiques sont constatées, il est généralement recommandé à la patiente de procéder à un examen diagnostique complémentaire. Pour détecter les anomalies chromosomiques numériques et structurelles, le diagnostic invasif par biopsie des villosités choriales ou amniocentèse à partir de la 11e ou 16e semaine de grossesse reste le gold standard.
Le risque d’avortement associé à un examen invasif est de 0,5 à 1 %, de sorte que l’indication doit être très stricte et n’être posée qu’après avoir informé la patiente en détail [3].
Méthode des tests prénataux non invasifs (TPNI)
Les TIPN actuels sont basés sur la découverte de Dennis Lo que l’ADN fœtal acellulaire peut être détecté dans le plasma et le sérum de la mère [4,5]. Depuis 2012, les NIPT sont disponibles en Suisse pour le dépistage des aneuploïdies fœtales les plus fréquentes. Les coûts d’environ 900-1300 CHF doivent actuellement être pris en charge par les patientes.
L’ADN acellulaire circulant dans la circulation maternelle est composé d’environ 10 à 13% d’ADN fœtal (placentaire), qui est libéré par le placenta dans le sang maternel tout au long de la grossesse et qui devient indétectable en quelques heures après l’accouchement. Grâce au séquençage de nouvelle génération, également appelé séquençage génomique parallèle massif, ces fragments d’ADN acellulaire peuvent être séquencés en quelques jours.
Quatre NIPT différents sont actuellement disponibles en Suisse (tab. 1). Ils proposent un dépistage de la trisomie 21, 13, 18 et une détermination du sexe. Le séquençage du génome entier (PraenaTest®, Prendia®) consiste à amplifier et à séquencer l’ensemble de l’ADN acellulaire (ADN acellulaire maternel et infantile). Après avoir attribué les fragments d’ADN au chromosome correspondant, la quantité de fragments d’ADN est comparée à un génome de référence. Dans le cas d’une trisomie 21 fœtale, on observe une petite différence de quantité par rapport à la référence, conformément à la petite proportion fœtale de l’ADN acellulaire total.
Le séquençage dit ciblé (Harmony®), dans lequel seuls des fragments de certains chromosomes cibles (par exemple les chromosomes 21, 13 et 18) sont amplifiés et séquencés, est une analyse légèrement moins coûteuse.
Une autre méthode, qui permet de distinguer l’ADN maternel de l’ADN fœtal à partir du séquençage des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP), est à la base du Panorama Test®. La technologie SNP a l’avantage de détecter les triploïdies, car il ne s’agit pas d’une simple comparaison quantitative de l’ADN. En revanche, il ne convient pas dans les situations où le fœtus n’est pas génétiquement lié aux leucocytes maternels, par exemple après une greffe de moelle osseuse maternelle ou un don d’ovocytes.
Pour les grossesses gémellaires et les anomalies chromosomiques sexuelles, l’expérience globale des NIPT est encore très limitée, mais la plupart des entreprises les proposent néanmoins.
Pour obtenir un résultat significatif, un pourcentage minimum d’ADN fœtal acellulaire de 4 à 8% est nécessaire dans le sang maternel. Jusqu’à 5% des analyses ne peuvent pas être interprétées en raison d’une quantité insuffisante d’ADN fœtal.
Rôle du NIPT dans le diagnostic prénatal
L’un des avantages du NIPT par rapport à l’ETT pour la détection des aneuploïdies est le taux nettement plus faible de résultats faussement positifs (0,1-0,4% vs. 3-5%). La sensibilité et la spécificité élevées permettent également de détecter de manière fiable les trois anomalies chromosomiques les plus courantes sans prendre le risque d’un diagnostic invasif. La sensibilité pour détecter une trisomie 21 est de 99% sur >, de 89% pour la trisomie 13 et de 98% pour la trisomie 18 [6].
La valeur prédictive positive (VPP), et donc la probabilité qu’un fœtus présentant un résultat de test positif soit effectivement malade, dépendent de manière décisive de la prévalence de la maladie dans le collectif. La VPP peut atteindre 91% dans les collectifs à haut risque [7] et est beaucoup plus faible dans les collectifs à faible risque (45%) [8].
La valeur prédictive négative est toutefois de 100%, même dans le collectif à faible risque, de sorte qu’en cas de résultat négatif, une trisomie 21 fœtale peut être exclue dans une large mesure [8].
Il convient toutefois de noter que les NIPT ne peuvent pas être considérés comme des tests de diagnostic. Dans la pratique, cela signifie qu’un résultat anormal, par exemple avant de procéder à une interruption de grossesse, doit être confirmé par un diagnostic invasif.
Période et durée de l’analyse
Un NIPT est possible à partir de la neuvième ou dixième semaine de grossesse jusqu’à la naissance, selon le prestataire. Le traitement de l’échantillon prend généralement une dizaine de jours ouvrables, de sorte que la personne testée peut s’attendre à recevoir un résultat au bout de deux semaines au maximum. Un traitement express dans un délai d’une semaine est également proposé dans certains cas.
Qui doit se faire tester ?
Les NIPT ne sont pas recommandés comme tests de dépistage généralisés à l’heure actuelle. Cependant, les gynécologues et les médecins généralistes qui les suivent devraient aujourd’hui informer toutes les femmes enceintes de la possibilité de recourir au NIPT. La consultation médicale joue un rôle essentiel à cet égard [9]. En particulier, les possibilités et limites respectives des différentes méthodes et les considérations éthiques devraient jouer un rôle. Les points clés de la consultation pour un TPNI sont résumés dans les tableaux 2 et 3 et la figure 2.
La question d’un dépistage généralisé par NIPT dans le cadre du dépistage légal de la grossesse fait l’objet d’un débat national et international. Comme un dépistage généralisé entraînerait des coûts considérables, un dépistage en deux temps basé sur les résultats de l’ETT semble plus rentable. Cependant, en Suisse, ce sont surtout les patientes présentant un risque faible ou moyen d’aneuploïdie fœtale qui ont recours au TNIP [6]. Le besoin d’une plus grande sécurité dans le diagnostic d’une trisomie semble donc être la raison la plus fréquente de la réalisation d’un TIPN, indépendamment du calcul du risque.
Selon les guidelines de l’ACOG, de l’ISUOG et de la SGGG, les NIPT peuvent être envisagés principalement dans les situations suivantes [10]:
- Âge maternel >35 ans
- ETT anormale avec échographie normale
- Trisomie lors d’une grossesse précédente
- Translocation robertsonienne équilibrée des parents.
Le TIPN n’est pas recommandé en cas d’échographie anormale, comme une clarté nucale nettement plus élevée ou une anomalie fœtale, car environ 30% des anomalies chromosomiques ne sont pas détectées par le TIPN [11,12]. Dans ce cas, un diagnostic invasif est recommandé. Dans ce groupe à haut risque, il faut également prendre en compte le retard d’un diagnostic définitif par un NIPT préalable.
Le conseil est différent pour les parents qui, en présence d’une anomalie fœtale, notamment une trisomie 21, souhaitent poursuivre la grossesse dans tous les cas. Dans ce cas, un TPNI peut être un instrument permettant de se préparer à une éventuelle maladie de l’enfant sans mettre la grossesse en danger. Un arbre décisionnel, tel que celui présenté dans la figure 2, peut aider à conseiller une patiente enceinte.
L’avenir du diagnostic prénatal
L’élargissement de l’éventail des anomalies chromosomiques pouvant être diagnostiquées par le biais du NIPT est une priorité en raison du développement rapide de ces techniques. technologie à attendre. D’ores et déjà, les anomalies chromosomiques structurelles, notamment les microdélétions, sont incluses dans la large gamme d’analyses proposées. Une validation pour les maladies concernées n’a pas encore été effectuée.
On peut imaginer qu’avec des analyses de plus en plus rapides et donc moins coûteuses, le NIPT rendra la biochimie sérique (bêta-HCG et PAPP-A) superflue et remplacera l’ETT comme méthode de dépistage large des aneuploïdies. L’échographie dans la 11e-14e semaine de grossesse Cependant, la mesure de la clarté nucale et le diagnostic précoce des organes au cours de la 8e semaine de grossesse resteront des éléments essentiels des soins prénataux.
Les progrès rapides de la médecine dans le domaine du diagnostic prénatal nécessitent des conseils différenciés pour les femmes enceintes. L’orientation vers un centre périnatal universitaire pour une consultation sur l’état actuel des possibilités permet d’encourager la décision dans le sens de l’empowerment du patient.
Littérature :
- Kagan KO, et al : Screening for trisomies 21, 18 and 13 by maternal age, fetal nuchal translucency, fetal heart rate, free beta-hCG and pregnancy-associated plasma protein-A. Hum Reprod 2008 ; 23(9) : 1968-1975.
- Agathokleous M, et al : Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2013 ; 41(3) : 247-261.
- Tabor A, Alfirevic Z : Mise à jour sur les risques liés à la procédure pour les techniques de diagnostic prénatal. Fetal Diagn Ther 2010 ; 27(1) : 1-7.
- Lo, YM, et al : Présence d’ADN fœtal dans le plasma et le sérum maternels. Lancet 1997 ; 350(9076) : 485-487.
- Lapaire O, et al : Georg Schmorl sur les trophoblastes dans la circulation maternelle. Placenta 2007 ; 28(1) : 1-5.
- Manegold-Brauer G, et al : Une nouvelle ère dans les soins prénataux : le dépistage prénatal non invasif en Suisse. Swiss Med Wkly 2014 ; 144 : w13915.
- Song Y, et al. : Test prénatal non invasif des aneuploïdies fœtales par séquençage parallèle massif dans une population chinoise prospective. Prenat Diagn 2013 ; 33(7) : 700-706.
- Bianchi DW, Rava RP, Sehnert AJ : DNA sequencing versus standard prenatal aneuploidy screening. N Engl J Med 2014 ; 371(6) : 578.
- Han CS, Platt LD : Test prénatal non invasif : nécessité d’un enthousiasme éclairé. Am J Obstet Gynecol 2014 ; 211(6) : 577-580.
- Avis du comité n° 545 : Test prénatal non invasif pour l’aneuploïdie fœtale. Obstet Gynecol 2012 ; 120(6) : 1532-1534.
- Salomon LJ, et al : Déclaration de consensus ISUOG sur l’impact du test prénatal non invasif (NIPT) sur la pratique de l’échographie prénatale. Ultrasound Obstet Gynecol 2014 ; 44(1) : 122-123.
- Manegold-Brauer G, et al. : Uptake of non-invasive prenatal testing (NIPT) and impact on invasive procedures in a tertiary referral center. Arch Gynecol Obstet 2015.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2015 ; 10(7) : 34-38