Options thérapeutiques actuelles et futures

Vingt pour cent de la population présente des concentrations élevées de Lp(a), qui sont associées à un risque accru de maladie cardiovasculaire. Il n’existe actuellement aucun traitement pharmacologique approuvé par la FDA ou l’EMA pour réduire les concentrations élevées de Lp(a). Les hypolipémiants courants n’ont pas ou peu de propriétés de réduction de la Lp(a).

Un taux élevé de lipoprotéine(a) [Lp(a)] dans le sang, défini par une concentration ≥50 mg/dl, est présent chez environ 20% des personnes dans le monde et constitue un facteur de risque génétique et indépendant, souvent sous-estimé, de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse précoce (MCAVP) et de sténose de la valve aortique [1]. Structurellement, la Lp(a) ressemble à la lipoprotéine de basse densité (LDL), mais avec l’ajout d’une glycoprotéine, l’apolipoprotéine(a) [apo(a)]. Celui-ci présente une similitude évolutive avec le plasminogène et est lié à l’apolipoprotéine B-100 de la particule LDL. Bien que la Lp(a) et les particules LDL partagent le même composant apoB, le récepteur LDL ne semble pas jouer un rôle significatif dans la clairance de la Lp(a). Le lieu exact et la voie métabolique du catabolisme et de l’élimination de la Lp(a) restent inconnus – mais on pense que le rein est impliqué dans la clairance de la Lp(a) [2].

Les données issues d’études de cohorte, d’essais cliniques, de méta-analyses ainsi que d’études génétiques montrent qu’il existe une forte corrélation entre l’augmentation de la Lp(a) et les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD).

Trois grandes études de cohorte, à savoir la Copenhagen City Heart Study (CCHS) [3], l’Emerging Risk Factors Collaboration [4] et les données de la UK Biobank [5] ont toutes montré une augmentation du risque d’ASCVD avec l’augmentation de la concentration de Lp(a).

Deux grandes études génétiques ont également montré un lien de causalité possible entre la Lp(a) et les maladies coronariennes (MC). Une étude cas-témoins de la cohorte Precocious Coronary Artery Disease (PROCARDIS) a identifié deux variantes de LPA associées à des concentrations élevées de Lp(a) et à un risque accru de maladie coronarienne [6]. Une étude classique de randomisation mendélienne menée à Copenhague, comprenant la CCHS, la Copenhagen General Population Study (CGPS) et la Copenhagen Ischemic Heart Disease Study (CIHDS), a montré une augmentation de 22% du risque d’infarctus du myocarde (IDM) par doublement de la concentration de Lp(a) [7].

Une méta-analyse de trois grandes populations d’études cliniques portant sur des patients atteints de maladie coronarienne, combinée aux données d’autres études de prévention secondaire, a montré que les concentrations de Lp(a) dans le quantile le plus élevé étaient associées à un risque d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE) supérieur de 40% à celui du quantile le plus bas [8]. De plus, plusieurs études de prévention primaire et secondaire ont mis en évidence un risque cardiovasculaire résiduel pour la Lp(a) indépendant du LDL-C [9–11].

De faibles concentrations de Lp(a) dues à des mutations de perte de fonction (loss of function) dans le gène LPA, responsable de la synthèse de l’apolipoprotéine(a), semblent offrir une protection contre les maladies cardiovasculaires [12,13].

En outre, la Lp(a) est le principal vecteur des phospholipides oxydés (oxPL) dans le sang et constitue donc un lien potentiel dans les processus athérogènes. Les oxPL sont des médiateurs pro-inflammatoires qui contribuent au dysfonctionnement endothélial et à la déstabilisation de la plaque [14].

Les études présentées suggèrent qu’une diminution de la concentration de Lp(a) réduirait le risque d’ASCVD. Cette hypothèse dite Lp(a) n’a cependant pas encore été prouvée par des études cliniques appropriées.

Traitements hypolipémiants actuellement disponibles en cas de Lp(a) élevée

Traitements pharmacologiques

Les effets des statines sur la concentration de Lp(a) sont très hétérogènes, allant de l’absence d’effet [15] à une légère diminution d’environ 15% [16] et une légère augmentation d’environ 15% [17,18]. L’ensemble des données suggère que les statines n’ont pas d’effet significatif sur la concentration de Lp(a).

L’ézétimibe [19], les fibrates [20] et l ‘acide bempédoïque [21] n’ont pas non plus d’effet sur la concentration de Lp(a).

L’acide nicotinique (niacine) réduit certes la concentration de Lp(a) d’environ 20% [22], mais il n’est plus utilisé en raison de l’absence de bénéfice clinique dans deux études de résultats [23, 24].

Les acides gras oméga-3 (ω-3FAs) n’ont pas d’effet sur la concentration de Lp(a), mais une étude pilote menée sur 12 patients atteints de maladie coronarienne et présentant une Lp(a) élevée (>50 mg/dl) a montré une diminution de l’inflammation artérielle avec 3,6 g/d d’ω-3FAs pendant 12 semaines [25].

Les preuves de l’effet des résines échangeuses d’acides biliaires sur la Lp(a) sont limitées, une étude cas-témoins intégrée ayant montré une augmentation de 21% [26] et une autre petite étude en cross-over portant sur 19 patients n’ayant montré aucun effet [27].

Les anticorps mon oclonaux PCSK9, l’évolocumab [9] et l’alirocumab [28], réduisent tous deux la concentration de Lp(a) d’environ 25%, mais ne sont pas autorisés dans cette indication. Il en va de même pour l’inclisiran, un inhibiteur de siRNA-PCSK9, qui réduit la Lp(a) d’environ 20% [29].

Le mipomersen, un oligonucléotide antisens (ASO) dirigé contre l’apolipoprotéine B (apoB), peut réduire la Lp(a) d’environ 25%, mais il n’est autorisé qu’aux États-Unis et uniquement dans l’indication de l’hypercholestérolémie familiale homozygote (hoFH) [30].

Les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) réduisent la Lp(a) [31], très probablement en réduisant le taux de production de l’apolipoprotéine(a) [apo(a)] [32]. Cependant, il n’existe actuellement aucun inhibiteur de la CETP qui soit approuvé pour une quelconque indication. L’obicetrapib, un nouvel inhibiteur de la CETP actuellement en phase 3 de développement clinique, peut réduire la Lp(a) jusqu’à 56% [33].

Le lomitapide, un inhibiteur de la protéine de transfert des triglycérides microsomaux (MTP) [34] et l ‘évinacumab, un anticorps dirigé contre la protéine 3 de type angiopoïétine (ANGPTL3) [35], tous deux approuvés pour le traitement de l’HFH, entraînent une faible baisse de la Lp(a) de 13% et 5,5% respectivement.

Aphérèse

L’aphérèse des lipoprotéines est très efficace pour réduire temporairement la Lp(a) (réduction aiguë de 60 à 85%, réduction permanente de 25 à 40% [1]) et pour réduire la concentration de LDL de 60 à 85%. L’aphérèse spécifique de la Lp(a) est la seule méthode qui élimine sélectivement la Lp(a), mais elle n’est disponible qu’en Russie, où elle a été développée [36].

Le traitement par aphérèse est peu pratique et nécessite des séances hebdomadaires ou bihebdomadaires de deux à trois heures tout au long de la vie [37]. Elle est également limitée par le nombre de centres équipés pour la réaliser, comporte des risques tels que les saignements dus à l’administration d’héparine et les complications de fistule artérioveineuse, et est coûteuse [1].

Plus important encore, malgré quelques petites études suggérant un bénéfice clinique [38,39], il n’y a toujours pas d’études finales rigoureusement conçues qui démontrent une réduction de l’incidence des crises cardiaques chez les patients présentant un taux élevé de Lp(a) par aphérèse [37,40,41].

Nouveaux traitements contre l’élévation de la Lp(a)

Oligonucléotides antisens (ASO)

Pelacarsen (TQJ230) : Le pelacarsen est un oligonucléotide antisens (ASO) qui cible le produit de l’ARN messager (ARNm) du gène LPA. Il utilise la technologie ligand-conjugué antisens (LICA) et est lié de manière covalente à une molécule de sucre, le complexe triantennaire N-acétylgalactosamine (tri-GalNAc), qui permet une absorption rapide et sélective par le récepteur des asialoglycoprotéines (ASGPR) sur la membrane cellulaire des hépatocytes [42]. Tous les ASO sont des séquences d’acide nucléique simple brin qui se lient à l’ARN cible complémentaire par un appariement de bases Watson-Crick et qui servent de médiateurs pour sa destruction sélective par activation de l’ARNase-H [43]. Cela réduit la production de protéines. Ensuite, le pelacarsen est libéré et peut chercher un autre ARNm apo(a) (Fig. 1).

Les études de phase 1/2a ont montré que le pelacarsen réduisait la concentration de Lp(a) de 26,2 à 85,3% dans les groupes recevant des doses uniques après 30 jours. Dans les groupes ayant reçu plusieurs doses, la réduction a été de 66 à 92% [44]. En outre, des réductions significatives de l’oxPL-apoB, de l’oxPL-apo(a), du LDL-C et de l’apoB-100 ont été observées. Une étude de phase 2 de détermination de la dose a montré une réduction dose-dépendante de la Lp(a) chez les patients atteints d’ASCVD et d’une Lp(a) élevée, définie par ≥60 mg/dl (150 nmol/l). Après un traitement de 6 mois, la diminution moyenne était comprise entre 35 et 80%. La réduction la plus importante a été observée à la dose la plus élevée de 20 mg s.c. par semaine. En revanche, une augmentation de 6% a été observée dans le groupe placebo. Les effets se sont manifestés à partir de la semaine 4 et ont atteint des valeurs presque maximales après 16 semaines. Les phospholipides oxydés pro-inflammatoires sur apoB et apo(a) ont également été réduits jusqu’à 88 et 70% respectivement. Bien que les concentrations de LDL-C et d’apoB aient également été légèrement réduites, il est apparu ultérieurement que cette réduction était principalement due à une diminution de la Lp(a)-C ou de la Lp(a)-apoB. L’apoB non-Lp(a) n’a pas été affectée de manière significative [45].

A ce jour, les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales au site d’injection (ISR), des myalgies, des arthralgies, des malaises post-injection, des infections urinaires et des céphalées [46]. 27% des patients ont subi une ISR, contre 7% dans le groupe placebo.

Une étude de phase 3 sur les résultats cardiovasculaires (CVOT) (Lp(a) HORIZON, NCT04023552) évaluant l’effet du pelacarsen 80 mg une fois par mois sur les événements cardiovasculaires majeurs chez 8323 patients atteints d’ASCVD (après IM, AVC ischémique ou artériopathie périphérique) et de Lp(a) ≥70 mg/dl est actuellement en cours et devrait être terminée à la mi-2025. [47].

ARN interférents mineurs (siRNA)

Olpasiran (AMG890) : L’olpasiran est un ARN small-interfering conjugué à GalNAc (siRNA) qui cible le produit ARNm du gène LPA. Les siRNA sont des molécules double brin qui détruisent l’ARNm ciblé via le complexe de mise sous silence induit par l’ARN (RISC). Dans ce cas, l’olpasiran pénètre dans la cellule par un mécanisme endosomal, après quoi il passe dans le cytosol et l’ASGPR (voir ci-dessus) retourne à la surface de la cellule. Une fois dans la cellule, les deux brins d’ARN sont scindés en un brin non matriciel (sense strand) et un brin matriciel (antisense strand) sous l’action de l’Argonaut 2 (AGO2), et le brin matriciel est incorporé dans le RISC, prêt à exercer une activité de dégradation de l’ARNm. Le brin non matriciel est dégradé et le brin matriciel se lie à nouveau à sa cible ARNm par appariement des bases de Watson-Crick [43]. Cette liaison induit le clivage de l’ARNm cible par l’AGO2 et sa dégradation par les exonucléases, ce qui conduit finalement à une synthèse réduite d’apo(a) (Fig. 2).

Dans une étude de phase 1, des doses uniques d’olpasiran ont été bien tolérées et une réduction de 71 à 97% de la Lp(a) a été maintenue pendant plusieurs mois après l’administration [48].

Une étude de phase 2 de détermination de la dose d’olpasiran a montré une réduction dose-dépendante de la Lp(a) chez 281 patients atteints d’ASCVD et présentant des concentrations élevées de Lp(a), définies comme ≥150 nmol/l. Cette étude a montré que les concentrations de Lp(a) étaient plus élevées chez les patients atteints d’ASCVD. L’étude OCEAN(a)-DOSE était un essai international randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo [49]. Les participants ont été randomisés dans un groupe placebo ou dans quatre groupes différents de doses d’olpasiran : 10, 75 ou 225 mg toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 36 ou 225 mg toutes les 24 semaines jusqu’à la semaine 48. La période de traitement a été de 48 semaines. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de variation de la Lp(a) corrigé par rapport au placebo après 36 semaines. Les réductions moyennes corrigées par placebo allaient de 71 à 101%. Plus précisément, ils étaient de -70,5% avec la dose de 10 mg, -97,4% avec la dose de 75 mg, -101,1% avec la dose de 225 mg et -100,5% avec la dose de 225 mg toutes les 24 semaines. Dès la semaine 4, les effets quasi maximaux ont été observés. Il y a également eu une réduction modérée du LDL-C (jusqu’à 24,8%) et de l’apoB (jusqu’à 18,9%), tous deux corrigés par un placebo [49]. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des ISR, des douleurs primaires et des réactions d’hypersensibilité avec des réactions cutanées locales. Une ISR est survenue chez 17% des patients, contre 11% dans le groupe placebo.

Lors de la réunion annuelle de la Société européenne de cardiologie (ESC) 2023 à Amsterdam, les données de l’extension de l’étude ont été présentées [50]. Les effets de l’olpasiran sur l’oxPL-apoB, le profil de sécurité élargi et l’effet de l’olpasiran sur les concentrations de Lp(a) au-delà de la dernière dose ont été étudiés. 276 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 86 semaines ; 88% prenaient déjà une statine, 52% de l’ézétimibe et 24% un inhibiteur de PCSK9. La valeur moyenne de départ pour le LDL-C était de 67,7 mg/dl, pour la Lp(a) de 261 nmol/l et pour l’oxPL-apoB de 26,5 nmol/l. Une diminution dose-dépendante de l’oxPL-apoB a été confirmée. La dose de 75 mg toutes les 12 semaines a montré une variation corrigée par le placebo des concentrations d’oxPL-apoB de -89,7% et -100,2% après 36 semaines et 48 semaines de suivi, respectivement. La dose de 225 mg toutes les 12 semaines a montré un changement de -92,3% et -104,7% après 36 semaines et 48 semaines, respectivement. Sur une période de suivi de près d’un an après la dernière dose administrée (semaine 36), une réduction soutenue de la concentration de Lp(a) de 40 à 50 % a été observée pour des doses ≥75 mg toutes les 12 semaines d’olpasiran. Les patients ayant reçu la dose exploratoire de 225 mg toutes les 24 semaines ont également montré une amélioration soutenue de la concentration de Lp(a), qui est revenue progressivement à sa valeur initiale pendant une période de suivi de près d’un an après la dernière dose administrée.

En ce qui concerne la sécurité, l’incidence des événements indésirables liés au traitement, tels que les EI hépatiques, les myalgies et l’apparition ou l’aggravation d’un diabète sucré, était comparable à celle du placebo et cohérente pour toutes les doses. Les seuls EI ont été des réactions d’hypersensibilité locale et des réactions au site d’injection [50].

Une étude sur les résultats cardiovasculaires (CVOT) de phase 3 (OCEAN(a), NCT05581303), est en cours et devrait s’achever en décembre 2026 [51]. L’étude vise à évaluer l’impact de l’olpasiran sur les événements cardiovasculaires majeurs chez 6000 patients présentant une Lp(a) ≥200 nmol/l et ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation coronarienne avec intervention coronarienne percutanée (ICP) et au moins un facteur de risque supplémentaire.

Zerlasiran (SLN360) : SNL360 est un siRNA double brin 19-mer chimiquement stabilisé, dont l’étude préclinique a été récemment décrite en détail [52,53]. L’étude APOLLO, menée dans cinq centres aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Australie, est une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose unique croissante, qui a évalué l’efficacité et la sécurité du zerlasiran (SLN360) chez des patients atteints de MCV et présentant des concentrations élevées de Lp(a), définies comme Lp(a) ≥150 nmol/l [54]. Le critère d’évaluation principal était la réduction de la Lp(a) après 150 jours. Les critères d’évaluation secondaires étaient les modifications du LDL-C, de l’apoB, du LDL oxydé, des marqueurs d’inflammation et du plasminogène. Les patients ont été répartis en quatre cohortes de huit participants (deux ont reçu un placebo et six ont reçu une dose unique de 30, 100, 300 ou 600 mg de SLN360). Les EI étaient légers et consistaient principalement en des céphalées et des réactions au site d’injection ; chez quelques patients, on a observé une augmentation autolimitée du nombre de neutrophiles et des concentrations élevées de protéine C-réactive. Un participant ayant reçu la dose la plus faible a présenté deux événements indésirables graves (sAE). Ils ont été considérés comme non liés à l’étude (maux de tête après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 et, plus tard, complications d’une cholécystite).

L’élimination quasi totale de la Lp(a) a été observée en fonction de la dose, la réduction de la Lp(a) étant de 98% et 96% pour les deux plus fortes doses de SNL360. Le LDL-C a également été réduit de 21 et 26% avec les deux doses les plus élevées, tout comme l’apoB.

Une étude de phase 2 de détermination de la dose, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité, la sécurité et la tolérance de zerlasiran chez 160 participants à haut risque d’événements ASCVD avec une Lp(a) élevée, définie par une Lp(a) ≥125 nmol/l, devrait être achevée début 2024.

Lepodisiran (LY3819469) : Lepodisiran est le troisième siRNA en développement clinique pour le traitement de l’élévation de la Lp(a). Récemment, les résultats d’une étude à dose unique croissante, menée dans cinq centres cliniques aux États-Unis et à Singapour, ont été publiés, impliquant 48 adultes en prévention cardiovasculaire primaire et présentant des concentrations élevées de Lp(a), définies comme ≥75 nmol/l (ou ≥30 mg/dl) [55].

48 participants ont été randomisés pour recevoir un placebo ou une dose unique de lépodisiran par voie sous-cutanée (4, 12, 32, 96, 304 ou 608 mg). Le critère d’évaluation principal était la sécurité et la tolérance, et les critères d’évaluation secondaires incluaient les variations de la concentration de Lp(a) au cours d’une période de suivi maximale de 48 semaines.

Un sAE est survenu, une blessure au visage consécutive à une chute de vélo, survenue 141 jours après l’injection de la dose la plus faible. Les autres EI étaient rares et généralement similaires dans tous les groupes de doses de lépodisiran et dans le groupe placebo.

Le lépodisiran a atteint des concentrations plasmatiques maximales en 10,5 heures et n’était plus détectable après 48 heures. Les concentrations de Lp(a) ont diminué en fonction de la dose. La variation médiane maximale de la concentration de Lp(a) par rapport à la valeur initiale était de -5% dans le groupe placebo, -41% dans le groupe 4 mg, -59% dans le groupe 12 mg, -76% dans le groupe 32 mg, -90% dans le groupe 96 mg, -96% dans le groupe 304 mg et -97% dans le groupe 608 mg. Même au jour 337, la variation médiane de la concentration de Lp(a) à la dose la plus élevée était de -94%.

Une étude de détermination de la dose de phase 2 portant sur 254 patients atteints d’ASCVD et de Lp(a) ≥175 nmol/l a terminé sa phase de recrutement et devrait se terminer en novembre 2024 (NCT05565742) [56]. Une étude CVOT de phase 3 [ACCLAIM-Lp(a)] devrait débuter en 2024.

Le tableau 1 résume l’efficacité et le profil ISR des agents thérapeutiques à base d’ARN mentionnés ci-dessus pour réduire la Lp(a).

Inhibiteurs de la formation de Lp(a) à faible poids moléculaire (small molecule)

la muvalapline (LY3473329) : Alors que la Lp(a) est formée par une liaison covalente de l’apo(a) à une protéine apoB-100 sur une particule de type LDL, une liaison initiale non covalente des domaines IV de kringle 7 et 8 de l’apo(a) aux résidus lysine de l’apoB-100 est nécessaire dans l’hépatocyte et dans l’espace de Disse. Cette liaison initiale non covalente est ensuite suivie par la formation de la liaison covalente disulfure. La muvalapline est un inhibiteur de la Lp(a) de faible poids moléculaire (petite molécule) qui empêche l’interaction initiale non covalente entre l’apo(a) et l’apoB-100, inhibant ainsi la liaison disulfure et donc la synthèse de la Lp(a) (Fig. 3). La muvalapline est le premier agent actif par voie orale spécifiquement développé pour réduire la Lp(a).

Un essai de phase 1 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo a récemment été publié, évaluant principalement la sécurité et la tolérance de la muvalapline chez des volontaires sains [57]. Il y avait un groupe à dose unique croissante (SAD) dans lequel l’effet d’une dose unique de muvalapline de 1 à 800 mg ou d’un placebo a été étudié chez 55 participants ayant une Lp(a) médiane de 10,3 mg/dl. Pour la partie de l’étude portant sur les doses multiples croissantes (MAD), 59 participants avec une Lp(a) ≥30 mg/dl (Lp(a) médiane 58,3 mg/dl) ont été recrutés et l’effet de la prise orale quotidienne de muvalapline (30 à 800 mg) ou d’un placebo a été évalué pendant 14 jours.

La plupart des EI associés au traitement étaient légers et transitoires. Les effets secondaires les plus fréquents ont été des maux de tête, des douleurs dorsales, des diarrhées, des douleurs abdominales, des nausées et de la fatigue.

La muvalapline a réduit la concentration de Lp(a) dans les 24 heures suivant la première dose et une réduction supplémentaire a été observée en cas d’administration répétée. La réduction de la Lp(a) corrigée par le placebo a atteint jusqu’à 65% pour des doses de 100 mg ou plus. Il n’y a pas eu de changement significatif du cholestérol total, du HDL-C, du LDL-C, des triglycérides ou de l’apoB par rapport au placebo. Aucune réduction significative de l’activité du plasminogène n’a non plus été observée.

Une étude de phase 2 de détermination de la dose de muvalapline (NCT05563246) portant sur 233 participants adultes présentant une Lp(a) élevée, définie comme une Lp(a) ≥175 nmol/l (environ 70 mg/dl), et présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire, est en cours de recrutement et devrait s’achever en janvier 2024 [58].

Édition de gènes

CRISPR-Cas9 : CRISPR Therapeutics a développé une nouvelle thérapie génique, CTX320, qui utilise des nanoparticules lipidiques (LNP) pour introduire in vivo l’ARNm Cas9 et un ARN guide (ARNg) dans le foie. Lors d’une présentation par affiche à la réunion annuelle de l’American Heart Association en novembre 2023 à Philadelphie, il a été démontré qu’une dose unique de CTX320 réduisait jusqu’à 95% la Lp(a) chez quatre primates non humains. La réduction était permanente au-delà d’un an après le traitement.

CTX320 a été bien toléré et n’a entraîné qu’une augmentation temporaire des enzymes hépatiques, qui s’est résorbée sans intervention. Aucune modification supérieure au seuil de détection (0,012%) n’a été observée dans la plupart des tissus extrahépatiques et aucun EI n’a été associé à des modifications extrahépatiques. Une étude de phase 1 du CTX320 chez des patients présentant une Lp(a) élevée et des maladies cardiovasculaires devrait débuter en 2024.

Autres : En outre, Verve Therapeutics étudie, en collaboration avec Lilly, la possibilité de développer un nouvel éditeur pour désactiver le LPA et réduire la concentration de Lp(a). Cette recherche en est à un stade assez précoce, avant de pouvoir entrer dans la phase de développement intégré de médicaments.

Conclusions

L’augmentation de la Lp(a) est un facteur de risque génétique largement répandu pour les maladies cardiovasculaires et les sténoses valvulaires aortiques, mais il n’existe à ce jour aucun traitement pharmacologique spécifique approuvé qui pourrait réduire de manière significative la concentration de Lp(a). Actuellement, il existe un certain nombre de siRNA prometteurs ainsi qu’un ASO qui réduisent considérablement la concentration de Lp(a). Deux d’entre eux, Pelacarsen et Olpasiran, sont déjà en phase 3 de développement clinique et font actuellement l’objet d’études CVOT. Les résultats de ces études, attendus dans les prochaines années, sont attendus avec impatience. Cela pourrait enfin confirmer ou infirmer l’hypothèse Lp(a) qui perdure depuis des années et qui n’a pas reçu de réponse.

Messages Take-Home

• Vingt pour cent de la population présente des concentrations élevées de Lp(a), qui sont associées à un risque accru de maladie cardiovasculaire.
• Il n’existe actuellement aucun traitement pharmacologique approuvé par la FDA ou l’EMA pour réduire les concentrations élevées de Lp(a). Les hypolipémiants courants n’ont pas ou peu de propriétés de réduction de la Lp(a).
• Parmi les traitements pharmacologiques potentiellement prometteurs en cours de développement clinique figurent les inhibiteurs de la synthèse de la Lp(a) tels que l’ASO pelacarsen et les trois siRNA olpasiran, zerlasiran et lepodisiran, ainsi que la muvalapline, un agent à petites molécules administré par voie orale qui inhibe la formation de Lp(a). Les nouvelles techniques génétiques (édition du génome, “ciseaux génétiques” CRISPR/Cas) en sont à des stades antérieurs de développement.
• Les études CVOT sur le pelacarsen et l’olpasiran, dont les résultats sont attendus dans les prochaines années, prouveront ou infirmeront l’hypothèse Lp(a), discutée depuis longtemps, c’est-à-dire si une réduction de la concentration de Lp(a) entraîne une diminution du taux d’événements cardiovasculaires.

Conflits d’intérêts potentiels

• I. Gouni-Berthold a reçu des honoraires de conseil personnels d’Amgen, Regeneron, Aegerion, Akcea Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Novartis, Sanofi et Amarin.
• J.M. Zimodro n’a pas de conflit d’intérêts à déclarer.
• H.K. Berthold n’a pas de conflit d’intérêts à déclarer.

Littérature :

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