Il 20% della popolazione presenta concentrazioni elevate di Lp(a), che sono associate a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Attualmente non esiste una terapia farmacologica approvata dalla FDA o dall’EMA per ridurre le concentrazioni elevate di Lp(a). Gli attuali agenti per la riduzione dei lipidi hanno poche o nessuna proprietà di riduzione della Lp(a).
Una lipoproteina(a) elevata [Lp(a)] nel sangue, definita come una concentrazione ≥50 mg/dl, si verifica in circa il 20% delle persone in tutto il mondo ed è un fattore di rischio genetico e indipendente, spesso sottovalutato, per la malattia cardiovascolare aterosclerotica precoce (ASCVD) e la stenosi della valvola aortica [1]. Strutturalmente, la Lp(a) è simile alla lipoproteina a bassa densità (LDL), ma con l’aggiunta della glicoproteina apolipoproteina(a) [apo(a)]. Questo ha una somiglianza evolutiva con il plasminogeno ed è legato all’apolipoproteina B-100 della particella LDL. Sebbene le particelle Lp(a) e LDL abbiano in comune la componente apoB, il recettore LDL non sembra svolgere un ruolo significativo nella clearance della Lp(a). Il sito esatto e la via metabolica del catabolismo e dell’eliminazione della Lp(a) sono ancora sconosciuti – ma si presume che il rene sia coinvolto nella clearance della Lp(a) [2].
I dati provenienti da studi di coorte, studi clinici, meta-analisi e studi genetici mostrano una forte correlazione tra la Lp(a) elevata e la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).
Tre grandi studi di coorte, vale a dire il Copenhagen City Heart Study (CCHS) [3], l’Emerging Risk Factors Collaboration [4] e i dati della UK Biobank [5] hanno tutti mostrato un aumento del rischio di ASCVD con l’aumento dei livelli di Lp(a).
Dati sulla concentrazione di Lp(a) |
Nell’articolo, la concentrazione di Lp(a) è indicata nelle stesse unità dello studio corrispondente. |
La conversione tra le unità di misura (mg/dl, nmol/l) è possibile solo in misura limitata, ma è accettabile a fini clinici con un fattore di 2,4 (1 mg/dl di Lp(a) corrisponde a circa 2,4 nmol/l). |
Due grandi studi genetici hanno anche mostrato una possibile relazione causale tra la Lp(a) e la malattia coronarica (CHD). Uno studio caso-controllo della Precocious Coronary Artery Disease (PROCARDIS) Cohort ha identificato due varianti LPA associate a concentrazioni elevate di Lp(a) e a un aumento del rischio di CHD [6]. Un classico studio di randomizzazione mendeliana di Copenaghen, composto dal CCHS, dal Copenhagen General Population Study (CGPS) e dal Copenhagen Ischemic Heart Disease Study (CIHDS), ha mostrato un aumento del 22% del rischio di infarto miocardico (MI) per raddoppio della concentrazione di Lp(a) [7].
Una meta-analisi di tre grandi popolazioni di studi clinici con pazienti affetti da CHD, combinata con i dati di altri studi di prevenzione secondaria, ha mostrato che le concentrazioni di Lp(a) nel quantile più alto erano associate a un rischio del 40% maggiore di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) rispetto al quantile più basso [8]. Inoltre, diversi studi di prevenzione primaria e secondaria hanno rilevato un rischio cardiovascolare residuo per la Lp(a) che è indipendente dalla LDL-C [9–11].
Basse concentrazioni di Lp(a) dovute a mutazioni con perdita di funzione nel gene LPA, responsabile della sintesi dell’apolipoproteina(a), sembrano offrire una protezione contro le malattie cardiovascolari [12,13].
Inoltre, la Lp(a) è il vettore predominante dei fosfolipidi ossidati (oxPL) nel sangue e rappresenta quindi un potenziale legame nei processi aterogenici. Gli oxPL sono mediatori pro-infiammatori che contribuiscono alla disfunzione endoteliale e alla destabilizzazione della placca [14].
Gli studi presentati suggeriscono che la riduzione della concentrazione di Lp(a) ridurrebbe il rischio di ASCVD. Tuttavia, questa cosiddetta ipotesi della Lp(a) non è ancora stata dimostrata da studi clinici adeguati.
Le terapie di riduzione dei lipidi attualmente disponibili per la Lp(a) elevata
Terapie farmacologiche
Gli effetti delle statine sulla concentrazione di Lp(a) sono molto eterogenei e vanno da nessun effetto [15] a una leggera riduzione di circa il 15% [16] a un leggero aumento di circa il 15% [17,18]. La totalità dei dati indica che le statine non hanno un’influenza significativa sulla concentrazione di Lp(a).
Anche l’ezetimibe [19], i fibrati [20] e l’acido bempedoico [21] non hanno alcun effetto sulla concentrazione di Lp(a).
Sebbene l’acido nicotinico (niacina) abbassi le concentrazioni di Lp(a) di circa il 20% [22], non è più utilizzato a causa della mancanza di benefici clinici in due studi di esito [23, 24].
Gli acidi grassi omega-3 (ω-3FA) non hanno alcun effetto sulle concentrazioni di Lp(a), ma uno studio pilota su 12 pazienti con CHD e Lp(a) elevata (>50 mg/dl) ha mostrato una riduzione dell’infiammazione arteriosa con 3,6 g/d di ω-3FA per 12 settimane [25].
Esistono prove limitate dell’effetto delle resine di scambio degli acidi biliari sulla Lp(a), con uno studio caso-controllo incorporato che mostra un aumento del 21% [26] e un altro piccolo studio cross-over su 19 pazienti che non mostra alcun effetto [27].
Gli anticorpi monoclonali PCSK9 evolocumab [9] e alirocumab [28] riducono entrambi la concentrazione di Lp(a) di circa il 25%, ma non sono autorizzati per questa indicazione. Lo stesso vale per l’inclisiran, un inibitore siRNA-PCSK9, che abbassa la Lp(a) di circa il 20% [29].
Mipomersen, un oligonucleotide antisenso (ASO) contro l’apolipoproteina B (apoB), può ridurre la Lp(a) di circa il 25%, ma è approvato solo negli Stati Uniti e solo per l’indicazione dell’ipercolesterolemia familiare omozigote (hoFH) [30].
Gli inibitori della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP) abbassano la Lp(a) [31], probabilmente riducendo il tasso di produzione dell’apolipoproteina(a) [apo(a)] [32]. Tuttavia, attualmente non esiste alcun inibitore della CETP che sia stato autorizzato per qualsiasi indicazione. Obicetrapib, un nuovo inibitore della CETP attualmente in fase 3 di sviluppo clinico, può ridurre la Lp(a) fino al 56% [33].
La lomitapide, un inibitore della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTP) [34] e l’ evinacumab, un anticorpo contro la proteina angiopoietina-like 3 (ANGPTL3) [35], entrambi approvati per il trattamento dell’HoFH, provocano una lieve riduzione della Lp(a), rispettivamente del 13% e del 5,5%.
Aferesi
L’aferesi delle lipoproteine è molto efficace nel ridurre temporaneamente la Lp(a) (riduzione acuta dal 60 all’85%, riduzione permanente dal 25 al 40% [1]) e nell’abbassare le concentrazioni di LDL dal 60 all’85%. L’aferesi specifica della Lp(a) è l’unico metodo che rimuove selettivamente la Lp(a), ma è disponibile solo in Russia, dove è stato sviluppato [36].
La terapia di aferesi è poco pratica e richiede sessioni settimanali o quindicinali a vita, della durata di due o tre ore [37]. Inoltre, è limitata dal numero di centri attrezzati per eseguire il trattamento, è associata a rischi come il sanguinamento dovuto alla somministrazione di eparina e alle complicazioni della fistola arterovenosa, ed è costosa [1].
Soprattutto, nonostante alcuni piccoli studi che suggeriscono un beneficio clinico [38,39], non ci sono ancora studi definitivi progettati in modo rigoroso che dimostrino una riduzione dell’incidenza di infarto miocardico nei pazienti con Lp(a) elevata mediante aferesi [37,40,41].
Nuove terapie per la Lp(a) elevata
Oligonucleotidi antisenso (ASO)
Pelacarsen (TQJ230): Pelacarsen è un oligonucleotide antisenso (ASO) che ha come bersaglio il prodotto dell’RNA messaggero (mRNA) del gene LPA. Utilizza la tecnologia antisenso coniugata con il ligando (LICA) ed è legata in modo covalente a una molecola di zucchero, il complesso triantenario N-acetilgalattosamina (tri-GalNAc), che consente un assorbimento rapido e selettivo da parte del recettore dell’asialoglicoproteina (ASGPR) sulla membrana cellulare degli epatociti [42]. Tutti gli ASO sono sequenze di acido nucleico a singolo filamento che si legano all’RNA bersaglio complementare tramite l’appaiamento di basi Watson-Crick e mediano la sua distruzione selettiva attivando la RNAasi-H [43]. Questo riduce la produzione di proteine. Pelacarsen viene quindi rilasciato e può cercare un altro mRNA apo(a) (Fig. 1).
Negli studi di fase 1/2a, è stato riscontrato che pelacarsen riduce i livelli di Lp(a) dal 26,2% all’85,3% dopo 30 giorni nei gruppi a dose singola. Nei gruppi con dosi multiple, la riduzione è stata dal 66 al 92% [44]. Inoltre, sono state osservate riduzioni significative di oxPL-apoB, oxPL-apo(a), LDL-C e apoB-100. Uno studio di Fase 2 di ricerca della dose ha dimostrato una riduzione dose-dipendente della Lp(a) nei pazienti con ASCVD e Lp(a) elevata, definita come ≥60 mg/dl (150 nmol/l). Dopo 6 mesi di trattamento, la riduzione media era compresa tra il 35 e l’80%. La riduzione più forte è stata osservata alla dose più alta di 20 mg s.c. settimanali. Al contrario, nel gruppo placebo è stato registrato un aumento del 6%. Gli effetti sono diventati evidenti a partire dalla quarta settimana e hanno raggiunto livelli quasi massimi dopo 16 settimane. Anche i fosfolipidi ossidati pro-infiammatori su apoB e apo(a) sono stati ridotti rispettivamente dell’88 e del 70%. Sebbene anche le concentrazioni di LDL-C e di apoB siano state leggermente ridotte, in seguito è stato dimostrato che questa riduzione era dovuta principalmente a una diminuzione di Lp(a)-C o Lp(a)-apoB. La non-Lp(a)-apoB non è stata influenzata in modo significativo [45].
Ad oggi, gli eventi avversi (AE) più frequentemente riportati sono le reazioni locali nel sito di iniezione (ISR), le mialgie, le artralgie, il disagio post-iniezione, le infezioni del tratto urinario e la cefalea [46]. Il 27% dei pazienti ha sperimentato ISR rispetto al 7% del gruppo placebo.
Uno studio di fase 3 sull’esito cardiovascolare (CVOT) (Lp(a) HORIZON, NCT04023552) che studia l’effetto di pelacarsen 80 mg una volta al mese sugli eventi cardiovascolari maggiori in 8323 pazienti con ASCVD (post MI, ictus ischemico o malattia arteriosa periferica) e Lp(a) ≥70 mg/dl è attualmente in corso e si prevede che sarà completato a metà del 2025. [47].
RNA di piccola interferenza (siRNA)
Olpasiran (AMG890): Olpasiran è un piccolo RNA interferente (siRNA) coniugato con GalNAc che punta al prodotto mRNA del gene LPA. I siRNA sono molecole a doppio filamento che distruggono l’mRNA mirato attraverso il complesso di silenziamento indotto dall’RNA (RISC). Olpasiran entra nella cellula attraverso un meccanismo endosomiale, dove entra nel citosol e l’ASGPR (vedi sopra) ritorna alla superficie cellulare. Una volta all’interno della cellula, i due filamenti di RNA vengono divisi in un filamento non matrice (filamento senso) e in un filamento matrice (filamento antisenso) dall’azione di Argonaut 2 (AGO2), e il filamento matrice viene incorporato nel RISC, pronto ad esercitare un’attività di degradazione dell’mRNA. Il filamento non matrice viene degradato e il filamento matrice si lega nuovamente al suo bersaglio mRNA tramite l’accoppiamento di basi Watson-Crick [43]. Questo legame induce il clivaggio dell’mRNA bersaglio da parte di AGO2 e la degradazione da parte delle esonucleasi, che alla fine porta a una riduzione della sintesi di apo(a) (Fig. 2) .
In uno studio di fase 1, dosi singole di olpasiran sono state ben tollerate e una riduzione della Lp(a) dal 71 al 97% è stata mantenuta per diversi mesi dopo la somministrazione [48].
Uno studio di Fase 2 di ricerca della dose con olpasiran ha mostrato una riduzione dose-dipendente della Lp(a) in 281 pazienti con ASCVD e concentrazioni elevate di Lp(a), definite come ≥150 nmol/l. Lo studio OCEAN(a)-DOSE è stato uno studio internazionale randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo [49]. I partecipanti sono stati randomizzati in un gruppo placebo o in quattro diversi gruppi di dosaggio di olpasiran: 10, 75 o 225 mg ogni 12 settimane fino alla settimana 36 o 225 mg ogni 24 settimane fino alla settimana 48. Il periodo di trattamento è stato di 48 settimane. L’endpoint primario era la variazione percentuale di Lp(a) corretta per il placebo dopo 36 settimane. Le riduzioni medie corrette con placebo variavano dal 71 al 101%. In particolare, erano -70,5% con la dose da 10 mg, -97,4% con la dose da 75 mg, -101,1% con la dose da 225 mg e -100,5% con la dose da 225 mg ogni 24 settimane. Gli effetti quasi massimi sono stati osservati già alla quarta settimana. C’è stata anche una moderata riduzione dell’LDL-C (fino al 24,8%) e dell’apoB (fino al 18,9%), entrambi corretti con placebo [49]. Gli effetti avversi più comuni sono stati ISR, dolore primario e reazioni di ipersensibilità con reazioni cutanee locali. L’ISR si è verificata nel 17% dei pazienti rispetto all’11% del gruppo placebo.
I dati dell’estensione dello studio sono stati presentati al meeting annuale della Società Europea di Cardiologia (ESC) 2023 ad Amsterdam [50]. Sono stati studiati gli effetti di olpasiran sull’oxPL-apoB, il profilo di sicurezza esteso e l’effetto di olpasiran sulle concentrazioni di Lp(a) oltre l’ultima dose. Una mediana di 276 pazienti è stata osservata per 86 settimane; l’88% stava già assumendo una statina, il 52% ezetimibe e il 24% un inibitore PCSK9. Il valore medio iniziale di LDL-C era di 67,7 mg/dl, di Lp(a) 261 nmol/l e di oxPL-apoB 26,5 nmol/l. È stata confermata una riduzione dose-dipendente di oxPL-apoB. La dose di 75 mg ogni 12 settimane ha mostrato un cambiamento corretto per il placebo nelle concentrazioni di oxPL-apoB pari a -89,7% e -100,2% rispettivamente dopo 36 settimane e 48 settimane di follow-up. La dose di 225 mg ogni 12 settimane ha mostrato un cambiamento di -92,3% e -104,7% rispettivamente dopo 36 settimane e 48 settimane. In un periodo di follow-up di quasi 1 anno dopo l’ultima dose somministrata (settimana 36), si è registrata una riduzione sostenuta dei livelli di Lp(a) del 40-50% per le dosi ≥75 mg ogni 12 settimane di olpasiran. I pazienti che hanno ricevuto la dose esplorativa di 225 mg ogni 24 settimane hanno anche mostrato un miglioramento sostenuto dei livelli di Lp(a), che sono tornati gradualmente al livello basale in un periodo di follow-up di quasi un anno dopo l’ultima dose somministrata.
In termini di sicurezza, l’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento, come gli AE correlati al fegato, le mialgie e l’insorgenza o il peggioramento del diabete mellito, è stata paragonabile a quella del placebo e coerente tra tutte le dosi. Gli unici AE sono stati reazioni di ipersensibilità locale e reazioni al sito di iniezione [50].
Attualmente è in corso uno studio di fase 3 sull’esito cardiovascolare (CVOT) (OCEAN(a), NCT05581303), il cui completamento è previsto per dicembre 2026 [51]. Lo studio analizza l’influenza di olpasiran sugli eventi cardiovascolari gravi in 6000 pazienti con una Lp(a) ≥200 nmol/l e con una storia di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione coronarica con intervento coronarico percutaneo (PCI) e almeno un fattore di rischio aggiuntivo.
Zerlasiran (SLN360): SNL360 è un siRNA 19-mer stabilizzato chimicamente, a doppio filamento, il cui studio preclinico è stato recentemente descritto in dettaglio [52,53]. Lo studio APOLLO, condotto in cinque centri negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Australia, è uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola ascendente, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di zerlasiran (SLN360) nei pazienti con CVD e livelli elevati di Lp(a), definiti come Lp(a) ≥150 nmol/l [54]. L’endpoint primario era la riduzione della Lp(a) dopo 150 giorni. Gli endpoint secondari erano le variazioni di LDL-C, apoB, LDL ossidato, marcatori infiammatori e plasminogeno. I pazienti sono stati divisi in quattro coorti di otto partecipanti ciascuna (due hanno ricevuto un placebo e sei hanno ricevuto una dose singola di 30, 100, 300 o 600 mg di SLN360). Gli effetti indesiderati sono stati lievi e consistevano prevalentemente in cefalea e reazioni al sito di iniezione; in alcuni pazienti sono stati osservati livelli elevati di neutrofili e di proteina C-reattiva autolimitanti. Un partecipante che ha ricevuto la dose più bassa ha avuto due AE gravi (sAE). Sono stati considerati non correlati allo studio (cefalea dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 e complicazioni successive della colecistite).
L’eliminazione quasi completa della Lp(a) è stata osservata in modo dose-dipendente, con una riduzione della Lp(a) del 98% e del 96% alle due dosi più alte di SNL360. Anche l’LDL-C è stato ridotto del 21% e del 26% con le due dosi più alte, così come l’apoB.
Uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con dosaggio, per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di zerlasiran in 160 partecipanti ad alto rischio di eventi ASCVD con Lp(a) elevata, definita come Lp(a) ≥125 nmol/l, dovrebbe essere completato all’inizio del 2024.
Lepodisiran (LY3819469): Lepodisiran è il terzo siRNA in sviluppo clinico per il trattamento della Lp(a) elevata. Recentemente, sono stati pubblicati i risultati di uno studio a dose singola ascendente condotto in cinque centri clinici negli Stati Uniti e a Singapore, che ha coinvolto 48 adulti in prevenzione cardiovascolare primaria e con livelli elevati di Lp(a), definiti come ≥75 nmol/l (o ≥30 mg/dl) [55].
48 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere placebo o una singola dose sottocutanea di lepodisiran (4, 12, 32, 96, 304 o 608 mg). L’endpoint primario era la sicurezza e la tollerabilità e gli endpoint secondari includevano le variazioni dei livelli di Lp(a) durante un periodo di follow-up massimo di 48 settimane.
C’è stato un sAE, una lesione facciale a seguito di una caduta da una bicicletta, che si è verificata 141 giorni dopo l’iniezione della dose più bassa. Gli altri disturbi sono stati rari e generalmente simili in tutti i gruppi di dosaggio di lepodisiran e nel gruppo placebo.
Lepodisiran ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche massime entro 10,5 ore e non era più rilevabile dopo 48 ore. Le concentrazioni di Lp(a) sono diminuite in modo dose-dipendente. La variazione mediana massima della concentrazione di Lp(a) rispetto al basale è stata del -5% nel gruppo placebo, -41% nel gruppo 4-mg, -59% nel gruppo 12-mg, -76% nel gruppo 32-mg, -90% nel gruppo 96-mg, -96% nel gruppo 304-mg e -97% nel gruppo 608-mg. Anche al giorno 337, la variazione mediana della concentrazione di Lp(a) alla dose più alta era pari a -94%.
Uno studio di fase 2 di ricerca della dose con 254 pazienti con ASCVD e Lp(a) ≥175 nmol/l ha completato la fase di reclutamento e dovrebbe concludersi nel novembre 2024 (NCT05565742) [56]. L’inizio della sperimentazione CVOT di fase 3 [ACCLAIM-Lp(a)] è previsto per il 2024.
La Tabella 1 riassume l’efficacia e il profilo ISR dei suddetti farmaci a base di RNA per ridurre la Lp(a).
Piccole molecole inibitrici della formazione di Lp(a)
Muvalaplin (LY3473329): Mentre la Lp(a) si forma attraverso il legame covalente dell’apo(a) con una proteina apoB-100 su una particella simile alle LDL, è necessario un legame iniziale non covalente dei domini 7 e 8 del kringle IV dell’apo(a) con i residui di lisina dell’apoB-100 nell’epatocita e nello spazio di Disse. Questo legame iniziale non covalente è poi seguito dalla formazione del legame covalente disolfuro. La muvalaplina è una piccola molecola inibitrice della Lp(a) che impedisce l’interazione iniziale non covalente tra l’apo(a) e l’apoB-100 e quindi inibisce il legame disolfuro e quindi la sintesi della Lp(a) (Fig. 3). La muvalaplina è il primo agente attivo per via orale sviluppato specificamente per la riduzione della Lp(a).
Recentemente è stato pubblicato uno studio di fase 1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha analizzato principalmente la sicurezza e la tollerabilità di muvalaplina in volontari sani [57]. C’era un gruppo a dose singola ascendente (SAD) in cui è stato studiato l’effetto di una dose singola di muvalaplina da 1 a 800 mg o di placebo in 55 partecipanti con una Lp(a) mediana di 10,3 mg/dl. Per la parte dello studio a dose multipla ascendente (MAD), sono stati reclutati 59 partecipanti con una Lp(a) ≥30 mg/dl (Lp(a) mediana 58,3 mg/dl) ed è stato studiato l’effetto della somministrazione orale giornaliera di muvalaplina (da 30 a 800 mg) o placebo per 14 giorni.
La maggior parte degli AE associati al trattamento sono stati lievi e transitori. Gli effetti collaterali più comuni sono stati mal di testa, mal di schiena, diarrea, dolore addominale, nausea e stanchezza.
La muvalaplina ha abbassato le concentrazioni di Lp(a) entro 24 ore dalla prima dose e la somministrazione ripetuta ha determinato un’ulteriore riduzione. La riduzione della Lp(a) corretta per il placebo è stata fino al 65% alle dosi di 100 mg o più. Non ci sono stati cambiamenti significativi nel colesterolo totale, HDL-C, LDL-C, trigliceridi o apoB rispetto al placebo. Non è stata osservata una riduzione significativa dell’attività del plasminogeno.
Uno studio di Fase 2 di ricerca della dose con muvalaplina (NCT05563246) in 233 partecipanti adulti con Lp(a) elevata, definita come Lp(a) ≥175 nmol/l (circa 70 mg/dl), che sono ad alto rischio di malattia cardiovascolare, è attualmente in fase di reclutamento e si prevede che sarà completato nel gennaio 2024 [58].
Editing genico
CRISPR-Cas9: CRISPR Therapeutics ha sviluppato la nuova terapia genica CTX320, che utilizza nanoparticelle lipidiche (LNP) per consegnare l’mRNA Cas9 e un RNA guida (gRNA) al fegato in vivo. In un poster presentato al meeting annuale dell’American Heart Association nel novembre 2023 a Philadelphia, è stato dimostrato che una singola somministrazione di CTX320 riduce la Lp(a) fino al 95% in quattro primati non umani. La riduzione è stata permanente per oltre un anno dopo il trattamento.
Il CTX320 è stato ben tollerato e ha provocato solo un aumento temporaneo degli enzimi epatici, che si è risolto senza intervento. Non sono stati osservati cambiamenti superiori al limite di rilevazione (0,012%) nella maggior parte dei tessuti extraepatici e non si sono verificati AE associati a cambiamenti extraepatici. L’inizio di uno studio di fase 1 con CTX320 nei pazienti con Lp(a) elevata e malattia cardiovascolare è previsto per il 2024.
Altro: Inoltre, Verve Therapeutics, in collaborazione con Lilly, sta studiando il potenziale sviluppo di un nuovo editor per spegnere l’LPA e ridurre i livelli di Lp(a). Questa ricerca è in una fase molto iniziale, prima di poter entrare nella fase di sviluppo di un farmaco integrato.
Conclusioni
La Lp(a) elevata è un fattore di rischio genetico comune per le malattie cardiovascolari e la stenosi della valvola aortica, ma ad oggi non esiste una farmacoterapia specifica approvata che possa ridurre significativamente i livelli di Lp(a). Attualmente esistono diversi siRNA promettenti e un ASO che riducono in modo significativo la concentrazione di Lp(a). Due di questi, pelacarsen e olpasiran, sono già in fase di sviluppo clinico 3 e sono attualmente in fase di sperimentazione CVOT. I risultati di questi studi, attesi nei prossimi anni, sono molto attesi. Questo potrebbe finalmente confermare o confutare l’ipotesi della Lp(a), che è rimasta senza risposta per anni.
Messaggi da portare a casa
- Il 20% della popolazione presenta concentrazioni elevate di Lp(a), che sono associate a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.
- Attualmente non esiste una terapia farmacologica approvata dalla FDA o dall’EMA per ridurre le concentrazioni elevate di Lp(a). Gli attuali agenti per la riduzione dei lipidi hanno poche o nessuna proprietà di riduzione della Lp(a).
- Le terapie farmacologiche potenzialmente promettenti in fase di sviluppo clinico includono gli inibitori della sintesi di Lp(a), come l’ASO pelacarsen e i tre siRNA olpasiran, zerlasiran e lepodisiran, nonché il farmaco a piccole molecole somministrato per via orale muvalaplin, che inibisce la formazione di Lp(a). Le nuove tecnologie geniche (editing del genoma, “forbici geniche” CRISPR/Cas) sono in una fase precedente di sviluppo.
- Gli studi CVOT con pelacarsen e olpasiran, i cui risultati sono attesi nei prossimi anni, dimostreranno o smentiranno l’ipotesi della Lp(a), a lungo discussa, ossia se una riduzione della concentrazione di Lp(a) porti a una diminuzione del tasso di eventi cardiovascolari.
Potenziali conflitti di interesse
- I. Gouni-Berthold ha ricevuto onorari di consulenza personale da Amgen, Regeneron, Aegerion, Akcea Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Novartis, Sanofi e Amarin.
- J.M. Zimodro non ha conflitti di interesse da dichiarare.
- H.K. Berthold non ha conflitti di interesse da dichiarare.
Letteratura:
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- Kamstrup PR, Benn M, Tybjaerg-Hansen A, et al: Livelli estremi di lipoproteina(a) e rischio di infarto miocardico nella popolazione generale: il Copenhagen City Heart Study. Circulation 2008; 117(2): 176-184, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.715698, indicizzato in Pubmed: 18086931.
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