Perspectives pour les patients atteints d'IRC

La maladie rénale chronique (MRC) est associée à un certain nombre de complications cardiovasculaires. En raison du taux de mortalité élevé dû aux maladies cardiovasculaires, la plupart des patients atteints d’IRC progressive meurent avant d’atteindre l’insuffisance rénale. Ce qu’il faut rechercher chez les patients atteints d’IRC et présentant une hypertension résistante au traitement et quelles sont les options thérapeutiques disponibles.

L’hypertension résistante est définie comme une pression artérielle qui reste incontrôlée malgré l’utilisation simultanée de ≥3 classes de médicaments antihypertenseurs ou le traitement par ≥4 classes de médicaments antihypertenseurs indépendamment des valeurs de pression artérielle.

L’American Heart Association (AHA) a révisé la définition de l’hypertension résistante en 2018 et a ajouté trois aspects importants à la définition :

Bei Patienten mit etablierten kardiovaskulären Erkrankungen oder solchen mit einem 10-Jahres-Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen von mehr als >10% liegt die Blutdruckschwelle für die Kontrolle niedriger (unter <130/80 mmHg)
Zusätzlich zu Renin-Angiotensin-System (RAS)-Inhibitoren sollten bei der Behandlung dieser Patienten immer ein lang wirksamer Kalziumkanalblocker und ein Diuretikum eingesetzt werden.
Die pseudoresistente Hypertonie, die durch einen «Weisskitteleffekt» oder die Nichtanwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten verursacht wird, sollte ausgeschlossen werden.

Pour établir le diagnostic d’une hypertension résistante, plusieurs critères doivent être remplis, comme l’a expliqué le professeur Andrzej Więcek, du département de néphrologie, de transplantation et de médecine interne de l’Université de médecine de Silésie, Katowice, dans une conférence de synthèse [1] : Tout d’abord, les patients prenant 3 médicaments antihypertenseurs ou plus doivent être examinés et la mesure précise de la pression artérielle doit être confirmée (généralement par une mesure ambulatoire de la pression artérielle sur 24 heures ou par une mesure à domicile). Ensuite, les habitudes de vie saines et les restrictions de sodium, ainsi que le respect des médicaments antihypertenseurs, doivent être revus et discutés avec le patient, ce qui peut s’avérer assez difficile. L’étape suivante consiste à arrêter de prendre des médicaments ou d’autres substances qui augmentent la pression artérielle. Les diurétiques qui n’ont pas été utilisés auparavant doivent être administrés. Enfin, il convient d’exclure les causes secondaires de l’hypertension.

Physiopathologie complexe

Une récente revue de la Groupe de travail européen de médecine rénale et cardiovasculaire de l’Association européenne [2] montre que la physiopathologie de l’hypertension artérielle chez les patients atteints de maladie rénale chronique est très complexe lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) global diminue : Il y a une diminution de la natriurèse, suivie d’une expansion du liquide extracellulaire, qui est l’un des facteurs les plus importants dans la pathogenèse. Le facteur suivant est la vasoconstriction, qui est causée par l’augmentation de l’activité du système nerveux sympathique et l’augmentation de l’activité du système rénine-angiotensine. Enfin, le dysfonctionnement endothélial est principalement causé par une diminution de la biodisponibilité de l’oxyde nitrique.

La prévalence de l’hypertension résistante est deux à trois fois plus élevée chez les patients atteints d’IRC modérée à avancée que dans la population non atteinte d’IRC. Selon le professeur Więcek, il est également important de distinguer entre

une hypertension apparemment résistante au traitement et
d’une véritable hypertension résistante au traitement (avec mesure appropriée de la pression artérielle et informations sur la prise de médicaments), diagnostiquée lorsque l’hypertension pseudo-résistante est exclue.

Pour la première fois, une revue systématique et une méta-analyse ont été réalisées pour estimer la prévalence spécifique de l’hypertension apparemment résistante au traitement, de l’hypertension pseudo-résistante et de l’hypertension réellement résistante au traitement parmi les patients hypertendus traités dans le monde. En outre, la prévalence de l’hypertension apparente chez les patients atteints d’IRC a été déterminée [3]. Pour cette analyse, une pression artérielle non contrôlée a été utilisée avec une valeur de ≥140/90 mmHg. 91 études publiées entre 1991 et 2017 et contenant des données d’un échantillon groupé de 3 207 911 patients hypertendus sous traitement antihypertenseur dans le monde ont été incluses. La plupart des études (n=64, 70%) n’ont utilisé que la pression artérielle au cabinet médical.

Les résultats montrent que la fourchette d’hypertension apparemment résistante était assez large, allant d’environ 10% à 14%, mais que la proportion principale d’hypertension résistante chez tous les patients hypertendus (hors patients CDK) était de 14,69%, a expliqué l’expert. L’hypertension vraiment résistante représentait 10,25%. Dans ce groupe également, la fourchette de 5% à 30% était assez large. Il est intéressant de noter qu’une hypertension pseudo-résistante a également été observée chez 10,26% de cette population hypertendue. La prévalence de l’hypertension apparemment résistante chez les patients atteints d’IRC a été calculée à 28,8%. Un pourcentage presque similaire de 21,6% a été observé chez les patients ayant subi une transplantation rénale. Cependant, la prévalence de l’hypertension résistante vraie chez les patients atteints d’IRC était légèrement plus faible (22,9%). Le pourcentage d’hypertension pseudo-résistante chez les patients atteints d’IRC n’était que de 7%, ce qui est inférieur à celui de la population générale, où le pourcentage d’hypertendus était supérieur à 10%.

Spironolactone avec avantages

Les dernières directives de la Société européenne de cardiologie (ESC), publiées en 2021, pour le traitement des patients hypertendus dans la population générale, suggèrent qu’une combinaison fixe de 2 ou 3 médicaments, tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) plus un inhibiteur des canaux calciques (ICC) ou un diurétique, devrait être utilisée en première et deuxième ligne de traitement. Si cette association ne permet pas d’atteindre l’objectif d’une pression artérielle systolique comprise entre <140 et 130 mmHg, il convient, en cas de tolérance, d’utiliser en troisième ligne de traitement l’association de 3 médicaments avec un IEC ou un ARA plus un CCB plus un diurétique. Si ce traitement combiné de 3 médicaments ne produit pas non plus l’effet escompté, la spironolactone est proposée en quatrième ligne de traitement. Elle est basée sur l’étude Pathway 2, dans laquelle la spironolactone s’est révélée être le médicament complémentaire le plus efficace pour le traitement de l’hypertension résistante (Fig. 1) [4].

Toutefois, pour les patients atteints d’IRC, le guide KDIGO 2021 [5] propose une valeur cible de pression artérielle systolique (PAS) plus basse, <120 mmHg, si elle est tolérée. Bien sûr, la combinaison de médicaments est similaire, a expliqué le professeur Więcek : un bloqueur du système rénine-angiotensine en première ligne, auquel s’ajoutent un bloqueur des canaux calciques à longue durée d’action et des diurétiques. Les β-bloquants sont recommandés en cas d’indications particulières, généralement pour des raisons cardiovasculaires.

Bien que l’avantage de la spironolactone par rapport à la doxazosine ou au bisoprolol dans Pathway-2 soit évident, les patients ayant un DFGe inférieur à <45 ml/min/1,73^m2 et une concentration sérique de potassium de >4,5 mmol/l étaient exclus de cette étude. “Nous devons donc nous rappeler que la spironolactone n’est pas recommandée chez les patients CDK ayant un DFGe <45 ml/min/1,^73m2 “, a déclaré le néphrologue. Dans ce cas, l’étude AMBER aurait montré que chez les patients souffrant d’hypertension résistante et d’une maladie rénale chronique avancée, l’utilisation concomitante de Patiromer permet une utilisation plus durable de la spironolactone en réduisant le risque d’hyperkaliémie [6].

Perspectives thérapeutiques

En termes de perspectives, l’expert a mentionné un certain nombre d’options envisageables pour traiter l’hypertension artérielle résistante chez les patients atteints d’IRC :

Les inhibiteurs du SGLT2 peuvent réduire le risque d’hyperkaliémie et même inverser l’augmentation du potassium sérique causée par le traitement combiné par des IEC/ARB et des antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes (MCR) chez les patients atteints de maladie rénale chronique.
Le finerenone, un antagoniste non stéroïdien du MCR, a fait l’objet de plusieurs études, mais son effet sur la pression artérielle est très modeste. En revanche, l’esaxérénone et l’océdurénone ont une influence significative sur la pression artérielle.
Des études précliniques et de phase 1 ont montré que l’inhibition de l’aldostérone synthase par le baxdrostat entraînait une réduction significative de la pression artérielle systolique et diastolique chez des patients souffrant d’hypertension résistante au traitement.
Les bloqueurs du système endothéline (notamment les récepteurs de l’endothéline de type 1 A [ETA]) ont également un effet sur le système cardiovasculaire et les reins. L’aprocitentan, un antagoniste double des récepteurs de l’endothéline, a réduit de manière significative la pression artérielle systolique et diastolique dans une étude, mais il a été démontré que l’aprocitentan provoque des effets secondaires importants liés au traitement, tels que l’œdème ou la rétention de liquide. Il est donc très important d’évaluer les effets indésirables potentiels de la rétention de liquide (en particulier chez les patients vulnérables, y compris les personnes souffrant de diabète, de maladie rénale chronique et d’insuffisance cardiaque préexistante). Les diurétiques de l’anse, la spironolactone ou les deux sont recommandés chez les patients concernés.
La chlorthalidone est un diurétique ancien, mais aussi très efficace chez les patients de stade 4, qui peut être utilisé pour réduire la pression artérielle en cas d’hypertension résistante. Compte tenu des difficultés d’utilisation de la spironolactone (hyperkaliémie et gynécomastie), la chlorthalidone est une alternative pour le traitement de l’hypertension résistante dans l’IRC avancée. Selon lui, l’un des principaux avantages de la chlorthalidone par rapport à la spironolactone est que le risque d’hyperkaliémie est pratiquement inexistant. Cependant, il n’améliore pas les résultats cardiovasculaires par rapport à l’hydrochlorothiazide chez les patients hypertendus. La créatinine sérique, la pression artérielle, la glycémie et le sodium sérique doivent être surveillés attentivement.
Enfin, une nouvelle approche a été développée, utilisant la dénervation rénale (RDN) avec de nouveaux cathéters et de nouvelles méthodes telles que la dénervation rénale basée sur l’échographie ou la dénervation rénale à médiation alcoolique (en utilisant le cathéter de perfusion Peregrine), avec des résultats prometteurs.

Messages Take-Home

La prévalence de l’hypertension résistante est 2 à 3 fois plus élevée chez les patients atteints d’IRC que dans la population non atteinte d’IRC.
Près d’un patient hypertendu sur dix peut présenter une hypertension pseudo-résistante. Il convient donc d’introduire la mesure ambulatoire de la pression artérielle dans la pratique clinique de routine, chaque fois que cela est possible, ou la mesure de la pression artérielle à domicile comme alternative à la mesure de la pression artérielle en cabinet.
Les IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) ou les ARA (bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine) restent le premier choix dans la pharmacothérapie de l’hypertension chez les patients atteints d’IRC. La spironolactone est le traitement de référence de l’hypertension résistante, mais le risque d’hyperkaliémie qui lui est associé limite sa large utilisation chez les patients atteints d’IRC modérée à avancée.
La chlorthalidone, un diurétique de type thiazidique, est efficace pour améliorer le contrôle de la pression artérielle chez les patients ayant un DFGe <30 ml/min/1,^73m2 et sert d’option thérapeutique alternative pour le traitement de l’hypertension résistante dans l’IRC avancée.
L’arrêt des IEC ou des ARA chez les patients atteints d’IRC avancée ne permet pas de stabiliser ou d’améliorer la fonction rénale.
De nouveaux médicaments antihypertenseurs, tels que les ARM non stéroïdiens ocedurenone ou esaxerenone, l’inhibiteur de l’aldostérone synthase baxdrostat et l’aprocitentan, un antagoniste double des récepteurs de l’endothéline, font actuellement l’objet d’essais cliniques et donnent l’espoir d’un meilleur contrôle de la pression artérielle chez les patients IRC souffrant d’hypertension résistante.

Congrès : ERA 2023

Sources :

Więcek A: Vortrag «Treatment resistant hypertension in pre-dialysis CKD patients», Session «Hypertension in CKD: progress in pathophysiology and therapeutic innovation»; ERA 2023, 16.06.2023.
Zoccali C, et al.: Cardiovascular Research 2023; doi: 10.1093/cvr/cvad083.
Noubiap JJ, et al.: Heart 2019; 105: 98–105.
Williams B, et al.: Lancet 2015; 386: 2059–2068; doi: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3.
Cheung AK, et al.: Kidney Int 2021; 99: 559–569; doi: 10.1016/j.kint.2020.10.026.
Agarwal R, et al.: Lancet 2019; 394: 1540–1550; doi: 10.1016/S0140-6736(19)32135-X.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(8): 28–29