Principes fondamentaux, diagnostic et nouvelle approche thérapeutique moléculaire

Démarrer le test CME

L’hypertension pulmonaire (HTP) touche environ 1% de la population mondiale. Elle s’accompagne d’un mauvais pronostic pour les patients et les patientes. Différentes causes déterminent une augmentation de la postcharge du ventricule droit, qui peut entraîner une augmentation de la taille et une hypertrophie du cœur droit avec une insuffisance cardiaque droite [1]. En fonction de l’élément déclencheur de la PH, celle-ci est divisée en cinq groupes différents. Les patients qui présentent une prédisposition génétique appartiennent au groupe 1 HTP, l’hypertension artérielle pulmonaire précapillaire (HTAP), et sont caractérisés comme des patients atteints d’HTAP héréditaire [2]. L’HTP précapillaire est définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAP) élevée de >20 mmHg et une résistance vasculaire pulmonaire de >2 WU, mesurées par cathétérisme cardiaque droit, avec une pression artérielle pulmonaire occlusive (PAWP) normale ≤15 mmHg [1]. L’HTAP fait partie des maladies rares, avec une prévalence d’environ 15 à 60 personnes atteintes pour un million [3]. La résistance vasculaire pulmonaire et la pression artérielle pulmonaire augmentent en raison de l’hyperprolifération des cellules de la paroi vasculaire dans les parties précapillaires de la circulation pulmonaire [4]. Une cause génétique est retrouvée dans 85% des cas d’HTAP familiale et dans environ 15-20% des cas sporadiques [5]. La grande majorité des variantes pathogènes (également appelées mutations) se trouvent dans le gène du récepteur 2 de la protéine morphogénétique osseuse(BMPR2). De plus, 17 autres gènes ont été décrits à ce jour comme pouvant être à l’origine de l’HTAP [2,6]. Beaucoup de ces gènes font partie de la voie de signalisation BMPR2, qui joue donc un rôle central dans la pathogenèse de la maladie. Jusqu’à présent, trois classes de substances différentes ont été approuvées pour le traitement de l’HTAP. Il s’agit notamment des prostaglandines, des antagonistes des récepteurs de l’endothéline, des inhibiteurs de la phosphodiesterase 5 ou des stimulateurs de la guanylate cyclase. Les deux derniers contrôlent la voie de signalisation de l’oxyde nitrique. Tous les médicaments autorisés à ce jour agissent comme des vasodilatateurs des artères pulmonaires. En revanche, il existe une nouvelle approche thérapeutique moléculaire qui renforce pour la première fois la voie de signalisation BMPR2 et s’adresse donc pour la première fois à la cause de l’HTAP.

Voie de signalisation BMPR2

Dès 1954, Dresdale a décrit pour la première fois une accumulation familiale de la maladie [7]. Dans les familles atteintes d’HTAP à transmission autosomique dominante, un site de liaison a été identifié en 2000 sur le chromosome 2q31-32 [8] et des mutations du gène BMPR2 ont été décrites [9–11]. A ce jour, plus de 800 variantes pathogènes ont été découvertes dans le gène BMPR2 [12]. La plupart des mutations n’ont été identifiées que chez un seul patient ou une seule patiente atteint(e) d’HTAP. Les mutations récurrentes sont résumées dans la figure 1.

Le gène BMPR2 code pour le récepteur transmembranaire Bone Morphogenetic Protein Rezeptor Typ 2 (BMPR2). Il fait partie de la superfamille du Transforming Growth Factor-beta (TGF-β), qui joue un rôle important dans la régulation de la croissance et de la différenciation cellulaires, de l’homéostasie des tissus et du développement. Le récepteur BMPR2 régule la croissance et la fonction des vaisseaux sanguins, en particulier dans les poumons. L’expression de BMPR2 est surtout réduite chez les porteurs de la mutation BMPR2, mais aussi chez les patients atteints d’HTAP sans mutation BMPR2 [13,14]. Le récepteur est activé par la liaison des protéines morphogénétiques osseuses (BMP) en tant que ligands, ce qui déclenche une cascade de signaux (Fig. 2).

Après la liaison des ligands au récepteur BMPR2, celui-ci forme un complexe avec un récepteur de type 1 (ALK 1/2/3/6). Dans la cascade de signalisation impliquée dans l’HTAP, le complexe de BMPR2 avec le récepteur de type 1 ALK1 et le co-récepteur endogline est particulièrement important. Ensuite, la phosphorylation et l’activation des protéines Mothers Against Decapentaplegic Homolog (SMAD) 1/5/8 à l’intérieur de la cellule et de la protéine SMAD4 ont lieu. Ensemble, ils se déplacent vers le noyau cellulaire et agissent comme des facteurs de transcription (Fig. 2). Là, ils contrôlent l’expression de différents gènes, ce qui entraîne une augmentation de l’apoptose et une inhibition de la prolifération cellulaire.

Cette voie de signalisation antiproliférative BMPR2 (également appelée voie de signalisation BMP-GDF) est en équilibre avec une autre voie de signalisation pro-proliférative de la superfamille TGF-β. Dans l’HTAP, l’homéostasie de ces deux voies de signalisation n’est plus assurée, ce qui entraîne une augmentation de la prolifération cellulaire. L’antagoniste de la voie de signalisation BMPR2 est la voie de signalisation de l’activine (également appelée voie de signalisation TGF-β-Activin-Nodal). Celui-ci comprend d’autres ligands, des récepteurs de type 1, de type 2 et des protéines SMAD. Les récepteurs transmembranaires Récepteur d’activine IIA ou IIB forment un complexe avec un récepteur de type 1 (ALK 4/5/6) qui est activé par la liaison d’activines. Au lieu des protéines SMAD1/5/8, comme dans la voie de signalisation BMPR2, ce sont ici les SMAD2/3 qui sont responsables de la transmission du signal. Ces derniers se lient également à SMAD4 et se déplacent du cytoplasme vers le noyau pour activer ou inhiber certains gènes. Leur action sur l’expression des gènes est pro-proliférative et présente donc un effet complètement opposé à la voie de signalisation BMPR2 anti-proliférative décrite ci-dessus.

Si cet équilibre est rompu par des variantes pathogènes des gènes impliqués, il se déplace vers un modèle d’expression pro-prolifératif (Fig. 2). Les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales et les fibroblastes des petits vaisseaux pulmonaires deviennent hyperprolifératifs. Cela peut conduire à la formation de lésions dites plexiformes, qui peuvent notamment s’accompagner d’une occlusion complète des artérioles pulmonaires.

Sotatercept, un piège à ligands d’activine

Le sotatercept est un médicament qui s’adresse pour la première fois aux causes moléculaires de l’HTAP. Il s’agit d’une “protéine de fusion Fc” composée du domaine extracellulaire du récepteur IIA de l’activine et du fragment Fc de l’immunoglobuline IgG1. Ainsi, il se lie à tous les ligands qui se lient également au récepteur IIA de l’activine, et est donc appelé piège à ligands de l’activine. Le déséquilibre résultant d’une diminution de l’activité de la voie de signalisation antiproliférative BMPR2 dans l’HTAP est corrigé par l’inhibition de la voie de signalisation pro-proliférative de l’activine par le sotatercept. [15] (Fig. 3).

L’étude de phase 2 PULSAR a évalué l’efficacité, la tolérance et la sécurité du sotatercept chez des patients atteints d’HTAP. La résistance vasculaire pulmonaire, critère d’évaluation principal, a été réduite en moyenne de 3 unités de Wood (UW) après 24 semaines chez les patients souffrant d’HTAP et bénéficiant déjà d’une bithérapie ou d’une trithérapie [16]. Dans l’étude de phase 3 STELLAR qui a suivi, la distance de marche de 6 minutes, critère d’évaluation principal, a été augmentée de 34,4 m en moyenne dans le groupe sotatercept par rapport au groupe placebo [15]. Compte tenu de ces résultats prometteurs, le sotatercept fait actuellement l’objet de quatre autres études de phase 3 contrôlées par placebo. Le traitement par sotatercept représente une nouvelle approche qui s’adresse aux changements moléculaires dans l’HTAP et qui élargira les possibilités de traitement de cette maladie dans un avenir proche.

Autres gènes d’HTAP

Outre le gène BMPR2, 17 autres gènes sont connus pour être à l’origine de l’HTAP [17]. La figure 4 présente la fréquence des différents gènes d’HTAP.

Par exemple, les co-récepteurs de BMPR2, ALK1(ACVRL1) et endogline(ENG) [18,19], le ligand de BMPR2 BMP9(GDF2) [20] ou encore le gène SMAD9 [21] peuvent être modifiés.

Des mutations du gène EIF2AK4 ont été décrites comme étant à l’origine de la maladie veino-occlusive pulmonaire (PVOD) et de l’hémangiomatose capillaire pulmonaire, [22]. Ces deux maladies font partie de l’HTAP, mais se distinguent cliniquement et physiopathologiquement par une implication primaire des veinules post-capillaires ou des capillaires. En revanche, dans l’HTAP idiopathique, il existe des modifications vasculaires des artérioles précapillaires. Il est souvent très difficile de distinguer clairement l’HTAP de la PVOD sur le plan clinique, mais c’est important, car un traitement avec des médicaments spécifiques à l’HTAP peut entraîner un œdème pulmonaire chez les patients atteints de PVOD, et donc une aggravation significative. Un test génétique peut donc contribuer à établir un diagnostic correct et à éviter ainsi un traitement inapproprié [2,23].

Dans certaines familles d’HTAP, en plus des mutations du gène BMPR2, des modifications pathogènes concomitantes ont été trouvées dans un autre gène de l’HTAP. Seuls les membres de la famille présentant une deuxième mutation avaient développé une HTAP [24]. Les patients atteints d’HTAP due à une malformation cardiaque congénitale (HTAP-CHD) présentaient plus souvent des mutations du gène SOX17 [25]. Une perte de Sox17 dans le modèle animal a entraîné des malformations vasculaires et des malformations cardiaques [26].

En tenant compte de ces résultats, il est donc important que l’analyse génétique des patients atteints d’HTAP ou des membres de leur famille inclue les 18 gènes de l’HTAP. La méthode de choix recommandée à cet effet est l’étude du panel de gènes de l’HTAP par séquençage du gène suivant [2]. Cette méthode a été développée à Heidelberg en 2016 et est actuellement considérée comme la méthode standard [27. Alors que la grande majorité des porteurs de mutations présentaient une HTAP, il a été possible, dans de rares cas, de mettre en évidence un variant pathogène responsable de la maladie dans le gène BMPR2 chez des patients atteints d’une HTP thromboembolique chronique ou d’une HTP associée à une sarcoïdose [2].

Pénétrance de la maladie

Le principal schéma de transmission de l’HTAP est autosomique dominant à pénétrance incomplète. Cela signifie que tous les porteurs d’une prédisposition ne développeront pas une HTAP au cours de leur vie. Pour les variants pathogènes de BMPR2, la pénétration est d’environ 30%. Les femmes sont plus souvent atteintes (42%) que les hommes (environ 14%) [28]. Il est également possible que la maladie “saute” une génération et ne se manifeste à nouveau qu’à la génération suivante [29]. Une pénétrance réduite a également été observée pour d’autres gènes d’HTAP [20]. Cependant, étant donné qu’il y a moins de familles avec une HTAP héréditaire et une altération d’un autre gène de l’HTAP, il n’y a pas encore de données précises sur la pénétrance pour ces gènes. Dans la forme familiale de la PVOD ou hémangiomatose capillaire pulmonaire, la pénétrance est proche de 100% [30]. Il s’agit d’un modèle de transmission autosomique récessive, c’est-à-dire qu’une variante pathogène du gène EIF2AK4 a été héritée d’un couple de parents.

Le dépistage génétique de l’HTAP est recommandé dans les nouvelles lignes directrices sur l’HTP

Un test génétique permet d’établir un diagnostic précis et aide à prévenir d’éventuelles erreurs de diagnostic. Celle-ci est donc particulièrement recommandée dans les nouvelles lignes directrices sur l’HTP chez les patients atteints d’HTAP héréditaire, d’HTAP idiopathique, d’HTAP induite par les anorexigènes, de PVOD, d’hémangiomatose capillaire pulmonaire et chez les patients atteints d’HTAP liée à une cardiopathie congénitale, ainsi que chez les enfants atteints d’HTAP [1]. Le tableau clinique et le pronostic des patients dépendent notamment de facteurs génétiques. Les patients présentant des variants pathogènes de BMPR2 développent une HTAP à un âge plus jeune, sont plus sévèrement touchés sur le plan hémodynamique et ont un risque plus élevé de mourir plus tôt ou de nécessiter une transplantation [31]. Chez ces patients, une surveillance plus intensive et une escalade thérapeutique plus rapide pourraient être bénéfiques [2]. En outre, les tests génétiques effectués sur des membres sains de la famille permettent d’identifier les porteurs de variantes pathogènes qui présentent un risque accru de développer la maladie. Ceux-ci peuvent alors bénéficier d’un dépistage annuel, qui devrait notamment comprendre un examen échocardiographique, car un diagnostic précoce et la mise en place d’un traitement permettent également d’améliorer le pronostic [32]. Les nouvelles lignes directrices indiquent explicitement que les membres sains des familles présentant des altérations génétiques devraient se voir proposer un conseil et un diagnostic génétiques [1]. Si les membres de la famille sont testés négatifs pour la mutation familiale, ils ont le même risque de développer une HTAP que la population normale et le dépistage clinique n’est pas nécessaire [1].

Déroulement d’un test génétique

Après une consultation génétique, le sang EDTA des patients atteints d’HTAP peut être prélevé et envoyé à température ambiante, accompagné d’un formulaire de demande rempli conjointement par le patient et le médecin, à un centre d’expertise spécialisé en génétique de l’HTAP, comme celui de Heidelberg. A Heidelberg, le panel de gènes développé et breveté spécialement pour l’HTAP, basé sur le séquençage de nouvelle génération, est utilisé. Les lignes directrices recommandent également l’utilisation d’un panel de gènes d’HTAP comme nouvelle norme de diagnostic [1]. La composition du panel de gènes devrait être régulièrement revue et adaptée aux dernières recherches en ajoutant les nouveaux gènes d’HTAP découverts.

Après l’identification de variantes (mutations) (probablement) pathogènes, un test prédictif de la variante familiale peut être proposé aux proches après un conseil génétique préalable.

Conclusion

Un conseil et un diagnostic génétiques devraient être proposés à tous les patients chez qui une HTAP idiopathique, une HTAP héréditaire, une PVOD, une HTAP induite par un coupe-faim, une HTAP liée à une cardiopathie congénitale ou une HTAP infantile a été diagnostiquée [1,2]. Ce test génétique devrait inclure tous les gènes connus de l’HTAP grâce à un panel de gènes de l’HTAP basé sur le séquençage de nouvelle génération. Depuis la découverte du gène BMPR2 en 2000, la compréhension de la pathogenèse de la maladie s’est considérablement améliorée. Les patients atteints d’HTAP peuvent désormais en bénéficier rapidement grâce au développement du sotatercept. L’HTAP est un excellent exemple de la valeur de la recherche des causes dans la recherche fondamentale, du transfert des connaissances dans la routine clinique sous forme de diagnostic génétique, jusqu’au développement de nouvelles approches thérapeutiques.

Messages Take-Home

L’hypertension artérielle pulmonaire est une maladie rare qui est associée à un mauvais pronostic. Elle se caractérise par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire et de la résistance vasculaire pulmonaire.
Certains patients développent la maladie en raison d’une prédisposition génétique. Chez la majorité de ces patients, le gène BMPR2 est altéré. Il peut également y avoir des variantes pathogènes dans d’autres gènes de la voie de signalisation BMPR2 ou d’autres voies de signalisation.
Le sotatercept est la première nouvelle approche de l’hypertension pulmonaire en développement clinique, capable de renforcer la voie de signalisation BMPR2.

Littérature :

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