Quelle est la meilleure stratégie en matière de statines ?

Titrage individuel en fonction de la valeur cible de LDL (“Treat to Target”) ou dosage uniforme élevé pour tous les patients (“High Intensity”) ? La question de savoir laquelle de ces deux stratégies est la meilleure d’un point de vue clinique dans le cas d’une réduction des lipides par des statines n’était pas claire jusqu’à présent. Les deux ont maintenant été comparés directement pour la première fois dans une étude randomisée.

Les patients atteints de maladie coronarienne (MC) sont considérés comme des patients à risque élevé ou très élevé d’événements cardiovasculaires négatifs futurs. Pour cette population de patients, une réduction intensive du taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) est recommandée par un traitement avec des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (statines). Des méta-analyses ont montré une association entre la réduction absolue du taux de LDL-C avec les statines et une réduction proportionnelle des événements vasculaires majeurs [2–5]. Certaines lignes directrices recommandent un traitement initial par des statines à forte dose (approche “haute intensité”) pour obtenir une réduction d’au moins 50% du taux de LDL-C [2–6]. L’intensité fortement dosée ou maximale tolérée peut être maintenue sans objectif à atteindre [2–6]. L’utilisation de statines à haute intensité peut sembler simple, car elle réduit la nécessité d’ajuster l’intensité de la statine en fonction de l’évolution du taux de LDL-C, mais elle soulève des inquiétudes quant à la variabilité individuelle de la réponse au médicament et aux effets indésirables de l’utilisation à long terme de statines à haute intensité [7]. Une approche alternative consiste à commencer par des statines d’intensité modérée et à titrer jusqu’à un objectif de LDL-C donné. Cette stratégie “Treat-to-Target” permet une approche sur mesure et peut faciliter la communication entre le patient et le médecin [3,8–10].

Des chercheurs sud-coréens ont pour la première fois comparé directement les deux stratégies dans l’étude randomisée LODESTAR. L’hypothèse de départ était que l’approche “Treat-to-Target”, avec un taux de LDL-C compris entre 50 et 70 mg/dL comme valeur cible, ne serait pas “inférieure”, d’un point de vue clinique, à un traitement par statine “haute intensité” de 20 mg de rosuvastatine ou 40 mg d’atorvastatine chez les patients atteints de maladie coronarienne [1].

Valeur cible de LDL de 50 à 70 mg/dl

Au total, 4400 patients (âge moyen 65 ans ; 28% de femmes) avec une maladie coronarienne documentée ont été inclus et répartis en deux groupes. Dans le groupe “Treat-to-Target”, la valeur LDL-C cible choisie était la valeur LDL-C la plus basse recommandée pour la population dans les dernières lignes directrices au moment de la conception de l’étude (août 2015) [8,9,11] et qui était inférieure à 70 mg/dL. L’intensité des statines a été titrée comme suit : Pour les patients qui ne prenaient pas de statines, un traitement par statine d’intensité moyenne a été instauré. Pour ceux qui prenaient déjà une statine, une intensité équivalente a été maintenue si le LDL-C était inférieur à 70 mg/dL au moment de la randomisation. L’intensité a été augmentée si le LDL-C était égal ou supérieur à 70 mg/dL. Au cours du suivi, dans le groupe “Treat-to-Target”, l’intensité a été augmentée chez les patients dont le C-LDL était supérieur ou égal à 70 mg/dL, maintenue chez les patients dont le C-LDL était supérieur ou égal à 50 mg/dL et inférieur à 70 mg/dL, et diminuée chez les patients dont le C-LDL était inférieur à 50 mg/dL. Dans le groupe “haute intensité”, il a été recommandé de maintenir le traitement par statine à haute intensité sans ajustement, quel que soit le niveau de C-LDL pendant la période d’étude.

Critères d’évaluation primaires et secondaires de l’étude LODESTAR

Le critère d’évaluation principal était les événements cardiaques et cérébrovasculaires indésirables graves, définis comme une combinaison de décès toutes causes confondues, d’infarctus du myocarde (IM), d’accident vasculaire cérébral (AVC) et de revascularisation coronaire à trois ans. Le décès a été classé comme décès cardiovasculaire et non cardiovasculaire. Les décès cardiovasculaires ont été définis comme les décès dus à un infarctus du myocarde, une mort subite d’origine cardiaque, une insuffisance cardiaque, un accident vasculaire cérébral, une intervention cardiovasculaire, une hémorragie cardiovasculaire et tout décès pour lequel une cause cardiovasculaire n’a pas pu être exclue, comme décidé par le comité des critères d’évaluation clinique [12]. L’infarctus du myocarde a été défini sur la base de symptômes cliniques, de modifications électrocardiographiques ou de résultats anormaux d’examens d’imagerie associés à une augmentation de la fraction de la bande myocardique de la créatine kinase au-dessus de la limite supérieure de la normale ou à une augmentation du taux de troponine T ou de troponine I au-dessus du 99e percentile de la limite supérieure de la normale [13]. Un AVC a été défini comme un événement cérébrovasculaire aigu ayant entraîné un déficit neurologique de plus de 24 heures ou la présence d’un infarctus aigu à l’imagerie [14]. Chaque revascularisation coronaire comprenait une intervention coronarienne percutanée ou un pontage coronarien. Une revascularisation cliniquement indiquée était définie comme une sténose angiographique invasive en pourcentage du diamètre de 50% ou plus avec des symptômes ou des signes ischémiques ou une sténose en pourcentage du diamètre de 70% ou plus même en l’absence de symptômes ou de signes [12]. Les revascularisations coronaires progressives prévues lors de la randomisation n’ont pas été considérées comme des événements indésirables.

Les critères d’évaluation secondaires étaient la survenue (1) d’un diabète émergent, (2) d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, (3) d’une thrombose veineuse profonde ou d’une thromboembolie pulmonaire, (4) d’une revascularisation endovasculaire pour maladie artérielle périphérique, (5) d’une intervention ou d’une chirurgie aortique, (6) d’une maladie rénale en phase terminale, (7) de l’arrêt des médicaments de l’étude en raison d’une intolérance, (8) d’une chirurgie de la cataracte et (9) de la compilation des anomalies de laboratoire.

Traitement hypolipémiant pendant la période d’étude

Au moment de la randomisation, 74% des participants avaient été diagnostiqués pour la première fois ou avaient subi une revascularisation coronarienne il y a plus d’un an. Avant la randomisation, 25% et 57% prenaient respectivement une statine à haute dose et une statine à dose moyenne. Sur les 4400 participants, 4341 (98,7%) ont achevé le suivi clinique de 3 ans. Le nombre total d’années de suivi était de 6449 dans le groupe “Treat-to-Target” et de 6461 dans le groupe “High-Intensity”. Pendant toute la durée de l’étude, dans le groupe “treat-to-target”, l’intensité de la statine a été augmentée chez 378 participants (17%), diminuée chez 208 patients (9%) et maintenue inchangée chez 1614 participants (73%). Dans le groupe cible, 53% prenaient la statine à haute dose après un an, 55% après deux ans et 56% après trois ans ; les taux correspondants dans le groupe traité par la statine à haute dose étaient respectivement de 93%, 91% et 89%. (Figure 1A). Pendant toute la période de l’étude, 43% du groupe cible ont reçu une statine d’intensité moyenne et 54% une statine d’intensité élevée. L’ézétimibe a été utilisé plus fréquemment dans le groupe “Treat-to-Target” que dans le groupe “High-Intensity” à partir du sixième mois, le plus souvent en association avec un traitement par statine de haute intensité (figure 1B). Les autres médicaments cardiovasculaires ne différaient pas statistiquement entre les groupes au cours de la période d’étude.

À six semaines, le taux moyen (DS) de LDL-C était significativement plus élevé dans le groupe “traitement vers cible” que dans le groupe traité par statine à haute intensité (69,6 mg/dL vs 66,8 mg/dL ; différence, 2,8 mg/dL [IC 95%, 1,3 à 4,3] ; p<0,001). Après six semaines, les taux de LDL-C ne différaient plus entre les groupes. Pendant toute la période de l’étude, la valeur moyenne (SD) du LDL-C était de 69,1 mg/dL dans le groupe “Treat-to-Target” et de 68,4 mg/dL dans le groupe “High-Intensity”, ce qui ne représentait pas une différence significative (p=0,21). Le pourcentage de participants ayant un taux de LDL-C inférieur à 70 mg/dL, ce qui était l’objectif pour le groupe cible, était de 55,7% à six semaines, 59,2% à trois mois, 57,7% à six mois, 55,7% à un an, 60,8% à deux ans et 58,2% à trois ans. Cette proportion était significativement plus faible après six semaines et trois mois dans le groupe cible que dans le groupe “haute intensité”.

Taux d’événements de 8,1% vs. 8,7% à trois ans

Le critère d’évaluation principal est survenu chez 177 participants (8,1%) dans le groupe “Treat-to-Target” et 190 participants (8,7%) dans le groupe “High-Intensity” (différence absolue de -0,6 point de pourcentage ; p<0,001 pour la non-infériorité). Des décès de toutes sortes sont survenus chez 54 participants (2,5%) dans le groupe “Treat-to-Target” et 54 (2,5%) dans le groupe “High-Intensity” (différence absolue <0,1% ; p=0,99). Des crises cardiaques ont été observées chez 34 participants (1,6%) et 26 participants (1,2%) respectivement (différence absolue de 0,4% ; p=0,23). De même, la survenue d’accidents vasculaires cérébraux n’a pas été statistiquement différente entre les groupes (0,8% contre 1,3% ; différence absolue -0,5% ; p=0,13). Ce résultat était également cohérent dans la population per protocole. Le critère d’évaluation principal est survenu chez 8,3% du groupe “treat-to-target” et 8,5% du groupe “high-intensity” (différence absolue -0,2% ; p<0,001 pour la non-infériorité).

Aucun des critères d’évaluation secondaires prédéfinis ne différait statistiquement entre les groupes. Cependant, en tant que critère d’évaluation secondaire post-hoc, un score composite de diabète émergent, d’augmentation des aminotransférases ou de la créatine kinase ou de maladie rénale au stade terminal était significativement plus faible dans le groupe “Treat-to-Target” que dans le groupe “High-Intensity” (6,1% vs 8,2% ; différence absolue -2,1% ; p = 0,009). Ces résultats étaient également cohérents avec ceux de la population per protocole. L’effet de la stratégie “Treat-to-Target” par rapport à la stratégie “High-Intensity” était cohérent pour le critère d’évaluation principal dans tous les sous-groupes.

Confirmation de la non-infériorité de la stratégie “Treat-to-Target”.

L’étude LODESTAR a montré qu’une stratégie “Treat-to-Target”, permettant un traitement hypolipémiant tenant davantage compte de la réponse individuelle au traitement par statine, n’était “pas inférieure” à une stratégie “High-Intensity”. Cela n’est pas surprenant étant donné que les taux de LDL-C sont presque identiques dans les deux groupes. Il convient de noter que cette comparaison de stratégies portait presque exclusivement sur le traitement par statines. Les combinaisons avec des non-statines telles que l’ézétimibe pour une réduction encore plus importante du LDL-C n’ont pratiquement pas joué de rôle dans l’étude. Cela pourrait expliquer pourquoi, dans le groupe avec stratégie de valeurs cibles, la plage cible de LDL n’a pas été atteinte chez de nombreux patients. Dans le traitement par statines, les conditions pour une mise en œuvre plus conséquente d’une stratégie “treat-to-target” se sont entre-temps nettement améliorées avec la disponibilité de nouveaux hypolipémiants pour l’association avec les statines.

Littérature :

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